Cancer du pancréas : la révolution permanente

Le 8 juin 2026, Tango Therapeutics a rendu publiques des données initiales issues de son essai de phase 1/2 en cours, évaluant l'association de son inhibiteur de PRMT5 vopimetostat avec les inhibiteurs RAS(ON) de Revolution Medicines — principalement le daraxonrasib — dans le cancer du pancréas métastatique portant une délétion de MTAP et une mutation RAS. Ces résultats, présentés lors d'une conférence téléphonique le jour même, ont suscité une réaction immédiate des marchés financiers, l'action Tango Therapeutics bondissant de plus de 50 % à la clôture. Au-delà de l'effet boursier, ce sont les données cliniques elles-mêmes qui justifient l'enthousiasme : un taux de réponse objective de 92 % dans une population de patients lourdement prétraités constitue un résultat sans précédent dans cette indication, et ouvre la perspective d'un traitement de première ligne entièrement oral et sans chimiothérapie cytotoxique pour une fraction significative des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique.

La délétion de MTAP, une nouvelle cible thérapeutique

Le rationnel biologique de cette association repose sur le concept de létalité synthétique appliqué à la délétion de MTAP. Le vopimetostat est un inhibiteur oral de PRMT5 (protéine arginine méthyltransférase 5), administré une fois par jour, qui agit de manière sélective dans les cellules cancéreuses présentant une délétion de MTAP (méthylthioadenosine phosphorylase). Les délétions de MTAP surviennent dans 10 à 15 % de l'ensemble des cancers humains, dont environ 40 % des cancers du pancréas. Cette délétion crée une vulnérabilité synthétique létale aux inhibiteurs de PRMT5, et l'association avec un inhibiteur RAS(ON) exploite la synergie préclinique entre ces deux voies de signalisation.

Une nouvelle association vopimetostat/daraxonrasib

Au total, 59 patients porteurs d'un adénocarcinome métastatique du pancréas ou d'un carcinome bronchique non à petites cellules MTAP-délété et RAS-muté, préalablement traités, ont reçu une association à base de vopimetostat, soit avec le daraxonrasib, soit avec un autre inhibiteur RAS(ON) de Revolution Medicines, le zoldonrasib, ce dernier étant sélectif de la mutation KRAS G12D. Dans le bras daraxonrasib, 20 patients PDAC et 5 patients porteurs d'un cancer bronchique non à petites cellules  (CBNPC) étaient inclus ; dans le bras zoldonrasib, 34 patients traités pour adénocarcinome du pancréas. Ces patients présentaient une maladie avancée avec une charge métastatique élevée — environ 70 % présentaient des métastases hépatiques dans le bras daraxonrasib — et plus de la moitié recevaient ces combinaisons en troisième ligne de traitement, reflet d'un profil particulièrement défavorable.

Un taux de réponse objective de 92 %

C'est dans ce contexte que les résultats du bras vopimetostat plus daraxonrasib apparaissent comme exceptionnels. Parmi les 12 patients suivis pour le cancer du pancréas évaluables disposant d'au moins 14 semaines de suivi à la date de coupure du 28 mai 2026, le taux de réponse objective atteignait 92 %, soit 11 réponses sur 12 patients, dont 9 confirmées par imagerie de contrôle. Le taux de contrôle de la maladie était de 100 %, et le taux de survie sans progression à 6 mois s'élevait à 90 %, la médiane de PFS n'étant pas encore atteinte à ce stade du suivi, ce qui témoigne d'une durabilité du bénéfice clinique particulièrement encourageante dans une pathologie où les réponses sont habituellement fugaces. Dans le bras CBNPC, les trois patients évaluables présentaient tous une réponse objective confirmée, soit un taux de 100 %, signal précoce qui devra être confirmé sur des effectifs plus larges.

La tolérance de la combinaison globalement satisfaisante

La tolérance de la combinaison vopimetostat plus daraxonrasib s'est révélée globalement satisfaisante. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2, les plus fréquents étant l'éruption cutanée, la stomatite et la mucite, ainsi que la diarrhée. Aucun événement indésirable de grade 4 ou 5 attribuable au traitement n'a été rapporté, et aucun patient n'a interrompu définitivement le traitement pour raisons de toxicité — donnée d'autant plus remarquable que la population était lourdement prétraitée. Trois toxicités limitant la dose ont été observées chez deux patients au niveau de dose supérieur (vopimetostat 250 mg associé à daraxonrasib 100 mg par voie orale une fois par jour), sous la forme d'un rash de grade 3 et d'une stomatite avec fatigue de grade 3, orientant vers la préférence du palier inférieur (vopimetostat 200 mg) pour le développement ultérieur.

Le bras zoldonrasib, ciblant spécifiquement les adénocarcinomes du pancréas MTAP-délétés portant la mutation KRAS G12D, a montré des résultats également encourageants bien que moins spectaculaires, avec un ORR de 52 % parmi 27 patients évaluables, un taux de contrôle de la maladie de 96 % et un taux de PFS à 6 mois de 74 %. Aucun événement de grade 4 ou 5 ni aucun arrêt de traitement pour toxicité n'ont été rapportés dans ce bras. Ces données soutiennent la poursuite du développement de cette combinaison dans la sous-population G12D, tout en confirmant que la priorité stratégique de Tango s'oriente clairement vers l'association avec le daraxonrasib.

Un essai de phase 3 programmé

La stratégie de développement annoncée par Tango Therapeutics est claire. La biotech entend rapidement faire évoluer l'association vopimetostat plus daraxonrasib vers un essai de phase 3 randomisé et contrôlé en première ligne dans l'adénocarcinome du pancréas métastatique MTAP-délété, avec une finalisation du protocole prévue au second semestre 2026, sous réserve des discussions réglementaires. La perspective d'un traitement de première ligne entièrement oral, sans chimiothérapie cytotoxique, dans une pathologie où le gemcitabine-nab-paclitaxel et le FOLFIRINOX ont longtemps constitué les seules options disponibles malgré leur toxicité et leur efficacité limitée, représenterait une transformation majeure de la prise en charge. Brian Wolpin, directeur du Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research au Dana-Farber Cancer Institute — et investigateur principal de RASolute 302 — a qualifié la combinaison de « clairement prometteuse » et évoqué son potentiel à « remodeler fondamentalement » la façon de traiter cette maladie. Il convient toutefois de souligner que les effectifs actuels restent très limités. La confirmation de ces résultats dans un essai randomisé de phase 3 sera indispensable avant de pouvoir envisager une modification des standards de soins.