Risque cardiovasculaire élevé : une bithérapie orale réduit le LDL-C de 50%

Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, non contrôlés par une statine à dose maximale tolérée ou intolérants aux statines et aux injections PCSK9, l’association fixe d’obicétrapib 10 mg et d’ézétimibe 10 mg par voie orale abaisse le LDL-cholestérol de 48,6 % en 12 semaines malgré un traitement hypolipémiant préalable optimisé.

Malgré la prise de statines à dose fortes, près d’un tiers des patients coronariens restent au-dessus du seuil de 55 mg/dL de LDL-cholestérol (LDL-C) recommandé en cas de risque cardiovasculaire élevé. Les obstacles à un meilleur contrôle chez les patients à haut risque cardiovasculaire et non contrôlés ou intolérants aux statines à forte dose, sont l’accès limité aux anticorps PCSK9 et la réticence aux injections.

Après l’échec des premiers inhibiteurs du CETP (torcetrapib, evacetrapib, dalcetrapib), imputable à des effets hors cible ou à une puissance insuffisante sur le LDL-C, l’obicetrapib (TA-8995) a été redéveloppé comme molécule très spécifique, active à 10 mg/j. En inhibant le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les lipoprotéines ApoB, il augmente le catabolisme LDL via le récepteur du LDL et abaisse la Lp(a). Dans l’étude pivot BROADWAY (n = 8 250 ; haut risque CV sous statine à dose forte), l’obicetrapib 10 mg/j a réduit le LDL-C de 33 % supplémentaires vs placebo à 52 semaines, avec une diminution concomitante de 36 % de l’ApoB et de 26 % de la Lp(a), et une réduction des MACE à 1 an dans une sous-analyse.

L’obicétrapib, un inhibiteur hautement sélectif de la CETP, réduit donc le LDL-C d’environ 30% ; l’ajout d’ézétimibe potentialise cet effet en freinant l’absorption intestinale du cholestérol. L’étude de phase 3 TANDEM, dont les résultats sont publiés dans The Lancet, a randomisé 407 adultes à très haut risque CV (LDL-c ≥ 70 mg/dL malgré une statine à dose maximale ou une intolérance) en quatre bras : obicétrapib-ézétimibe, obicétrapib seul, ézétimibe seul ou placebo, pendant 84 jours.

À J84, la bithérapie entraîne une baisse moyenne supplémentaire de –48,6% versus placebo (IC à 95% –58,3 à –38,9 ; p<0,0001). L’obicétrapib seul diminue le LDL-C de 31,9%, confirmant sa puissance intrinsèque, tandis que l’ézétimibe seul atteint –20 % environ.

Un effet hypocholestérolémiant rapide et sans rebond à J84

La bithérapie réduit significativement le non-HDL-cholestérol (–44%), l’ApoB (–38%) et la Lp(a) (–18%) comparativement au placebo. Soixante-et-onze pour cent des patients sous association atteignent un taux de LDL-cholestérol inférieur à 55 mg/dL contre 8% sous placebo. Les effets sont rapides (nadir à J28) et se maintiennent jusqu’à J84, sans rebond majeur. L’efficacité est homogène quel que soit le statut, statino-intolérant (16%) ou le niveau basal de LDL-C.

La tolérance est rassurante : les événements indésirables sont retrouvés dans 51% (bithérapie) vs 37% (placebo), essentiellement des céphalées (8%), des myalgies (6%) et des diarrhées (5%), sans trop d’élévations transaminases > 3N ni d’hypertension observée avec les premiers CETP-i. Les arrêts pour effets indésirables restent rares (≤ 2% tous bras). Trois décès sont survenus (un par groupe actif), sans lien médicamenteux établi.

Un essai en double-aveugle bien contrôlé

TANDEM est un essai double-aveugle, utilisant un triplet de comprimés pour conserver l’insu. Les participants (âge médian 68 ans ; 43% de femmes) reflètent la pratique courante : 86% en prévention secondaire, 14% HeFH, avec un LDL-C moyen 2,5 mmol/L malgré une statine à forte dose chez trois quarts d’entre eux. La durée courte limite l’évaluation de la persistance d’effet et des effets indésirables rares ; toutefois, l’étude d’issue PREVAIL (CV outcomes) apportera les données de morbimortalité (2027).

Selon un éditorial associé, la réduction de près de 50% du LDL-cholestérol par rapport au placebo, obtenue dans l'essai TANDEM, est légèrement inférieure à celle observée avec les inhibiteurs du PCSK9 injectables. Toutefois, compte tenu du coût des inhibiteurs du PCSK9 et des limitations potentielles en matière d'observance associées aux injections répétées, cette nouvelle association orale fixe représente une option thérapeutique intéressante pour la prise en charge des cardiopathies ischémiques à haut risque. Malgré ces résultats prometteurs en matière de réduction des lipides, il reste à déterminer s'ils se traduiront par des bénéfices cardiovasculaires cliniques dans une étude qui est en cours. Si tel est le cas cette association à dose fixe orale pourrait trouver sa place en traitement d’escalade avant ou à la place d’une injection de PCSK9 chez les patients non contrôlés sous statine +/- ézétimibe, ainsi qu’en alternative de premier recours chez les statino-intolérants sévères

Si l’efficacité clinique se confirme, obicétrapib-ézétimibe pourrait combler le fossé entre les thérapies orales classiques et les biologiques injectables, rapprochant davantage de patients très à risque des cibles LDL-C ≤ 55 mg/dL recommandées par les recommandations européennes et américaines.