Cancer du sein hormonorésistant : l’alisertib, une thérapie ciblée prometteuse

Vaincre l’hormonorésistance reste l’un des importants défis de la prise en charge des cancers du sein métastatiques RH^pos. La perte de l’expression de ERα est l’un des mécanismes de cette hormorésistance et est responsable d’une progression tumorale.

Dans des modèles pré-cliniques, l’activation de l’Aura A kinase (AURKA) est associée à une perte d'expression de ERα et à une hormonorésistance, faisant de cette protéine une cible thérapeutique intéressante.

Restaurer l’hormonosensibilité ?

L’alisertib est un inhibiteur sélectif d'AURKA dont les résultats préliminaires et de phase I ont montré une activité potentielle, cependant son activité n’a pas été évaluée dans les tumeurs résistantes aux inhibiteurs de CDK4/6, l’objectif de cet essai de phase II est donc d’évaluer si l’Alisertib permet de restaurer la sensibilité au Fulvestrant.

Au total, 91 patientes ménopausées avec cancer du sein métastatique hormonorésistant HER2^neg préalablement traitées par Fulvestrant si ER^pos et inhibiteur CDK4/6 ont été analysées. Parmi elles, 46 patientes ont reçu le traitement par Alisertib à la dose de 50 mg 2 fois par jours de J1 à J3 puis J8 à J10 puis J15 à J17 suivant des cycles de 28 jours et 45 le traitement par Alisertib + Fulvestrant (500 mg tous les 28 jours avec une dose complémentaire au J14 du 1^er cycle).

L’âge médian était de 58,5 ans, avec des patientes ayant reçu pour plus de la moitié un traitement préalable par chimiothérapie.

Efficacité prometteuse de l’Alisertib, sans bénéfice à l’adjonction du Fulvestrant

Bien que l’ajout du Fulvestrant n’ai pas permis d’améliorer le taux de réponse, il existe une efficacité clinique de l’Alisertib avec un taux de réponse objective de 19,6 % pour l’Alisertib seul et 20 % pour le Fulvestrant + Alisertib avec une médiane de survie sans progression également similaire de 5,6 et 5,4 mois respectivement.

Le taux de bénéfice clinique à 24 semaines est de 41,3 % pour le bras Alisertib et 28,9 % en association au Fulvestrant avec une durée médiane de survie globale de 22,7 mois et 19,8 mois respectivement.

Un cross over du bras Alisertib pour Alisertib + Fulvestrant a été réalisé pour 17 patientes avec une seule réponse partielle et un mPFS de 3,7 mois.

La tolérance du traitement est essentiellement marquée par une toxicité hématologique avec neutropénie responsable d’une réduction de dose chez un peu plus de 35% des patientes.

Vers un essai de phase III ?

Il existe une efficacité cliniquement pertinente de l’Alisertib, ne passant pas par une restauration de l’hormonosensibilité comme le montre l’absence d’amélioration du taux de réponse avec le Fulvestrant.

Devant le profil de tolérance acceptable de ce traitement oral et de ces résultats prometteurs la réalisation d’un essai de phase III est nécessaire pour confirmer son efficacité et obtenir une ligne thérapeutique complémentaire dans les cancers du sein métastatiques hormonorésistants.