Cancer de l’ovaire : une alternative aux sels de platine ?

Malgré les avancés majeures, notamment dans les traitements de maintenance des cancers de l’ovaire via les inhibiteurs de PARP, le Bevacizumab, et cela tôt dans la maladie afin de retarder au maximum les récidives, la place de la chimiothérapie par sels de platine reste primordiale en cas de rechutes platines sensibles.

À ce jour, aucune autre drogue n’a donné de résultats similaires et la problématique de l’utilisation répétée de cette chimiothérapie reste l’apparition de toxicités multiples avec parfois des séquelles irréversibles. L’équipe de Boston, s’est intéressée à l’effet synergique de l’olaparib et du cediranib dans cette indication.

Un traitement oral associant inhibiteur de PARP et inhibiteur de tyrosine kinase.

Publiée par J.F Liu dans le JCO, l’étude de phase III, randomisant une association d’Olaparib et cediranib vs Olaparib vs une chimiothérapie à base de sels de platine en cas de rechute platine sensible des cancers de l’ovaire est négative concernant son critère de jugement principal, à savoir la survie sans progression.

En pratique, entre Février 2016 et Novembre 2017, 565 patientes présentant un cancer de l’ovaire type séreux ou endométrioïde de haut grade, en rechute platine sensible, ont été randomisées selon un schéma 1 :1 :1 : 189 dans le bras Olaparib (200 mg matin et soir) Cediranib (30 mg), 189 dans le bras Olaparib (300 mg matin et soir) et 187 dans le bras chimiothérapie laissée au choix de l’investigateur parmi les doublets carboplatine paclitaxel (47), Carboplatine gemcitabine (51), Carboplatine Caelyx (89).

La population, homogène dans les 3 groupes, présentait pour plus de 90% des cas un séreux de haut grade, la majorité, environ 65%, n’avait reçu qu’une seule ligne de chimiothérapie antérieure, seulement 25% des patientes présentaient une mutation BRCA, et plus de 90% d’entre elles n’avaient jamais reçu d’antiangiogénique au préalable.

Les critères d’exclusion étaient l’utilisation antérieure d’inhibiteur de PARP et d’anti angiogénique lors de la rechute. Le critère de jugement principal était la survie sans progression en intention de traiter, les critères de jugement secondaire la survie globale et la réponse tumorale, notamment selon le statut BRCA, et la tolérance.

Pas de bénéfice en survie sans progression au traitement oral.

L’étude est négative concernant son critère de jugement principal : la médiane de survie sans progression du bras olaparib/cediranib est de 10.4 mois vs 10.3 mois dans le bras chimiothérapie (HR 0.86; IC à 95% : 0.66 -1.10 ; P=0.077). Les mêmes résultats négatifs sont retrouvés entre le bras olaparib seul avec une médiane de survie globale de 8.2 mois (HR 1.2 ; IC à 95% : 0.93-1.5). Les résultats des sous-groupe selon le profil mutationnel de BRCA sont un peu plus encourageants. Pour les patientes mutées BRCA, la médiane de survie sans progression du doublet oral était de 18 mois, 12.7 mois pour l’inhibiteur de PARP seul et 10.5 mois pour le doublet de chimiothérapie, soit un HR estimé à 0.55 (IC à 95% : 0.32-0.94) pour l’association olaparib/cediranib comparativement à la chimiothérapie et 0.63 pour l’olaparib seul (IC à 95% : 0.37-1.07). Pour les patientes non mutées BRCA, la médiane de survie sans progression était respectivement de 8.9 mois, 6.6 mois et 9.7 mois, avec un HR estimé à 0.97 (IC à 95% : 0.73-1.30) et 1.41 (IC à 95% : 1.07-1.86).

Les données de survie globale ne sont pas matures, et ne démontrent pas de différence actuellement. Le taux de réponse objective était de 69.4% dans le bras Olaparib/cediranib vs 52.4% dans le bras olaparib seul vs 71.6% dans le bras chimiothérapie, soit une infériorité statistiquement significative du groupe olaparib seul vs le groupe sels de platine (p<0.001). L’analyse en sous-groupe des patientes mutées BRCA, retrouvait un taux de réponse objective respectivement de 88.9%, 90% et 70.6%, et pour les patientes non mutées de 63.6%, 40% et 71.6%.

Une toxicité non négligeable.

Concernant la tolérance, en dehors des troubles hématologiques plus fréquents dans le bras chimiothérapie, il a été observé plus de toxicité et d’effets secondaires (diarrhée avec 14% de grade ≥3, asthénie, nausées, hypertension avec 32 % de grade ≥ 3) dans le bras olaparib/cediranib, avec un retentissement plus important au quotidien.

Cette étude ne permet pas à l’heure actuelle d’envisager de s’abstenir des sels de platine, néanmoins les investigations méritent d’être poursuivies notamment au vu des tendances chez les patientes mutées BRCA, en espérant que la toxicité ne soit pas un frein, quand on connait la problématique de l’observance des thérapeutiques orales lorsqu’elles impactent grandement la qualité de vie.