Cancer Bronchique NPC métastatique : lutter contre le phénomène d'hyper-progression initiale sous immunothérapie

L’immunothérapie a désormais toute sa place dans la prise en charge des CBNPC métastatiques en 1^ère ligne depuis les résultats de l’essai KEYNOTE-024 qui propose du pembrolizumab seul dans les CBNPC (toute histologie) avec un PDL1≥50%, de l’essai KEYNOTE-189 dans les CBNPC non épidermoïdes (association de platine-pemetrexed-pembrolizumab 4 cycles puis maintenance par pemetrexed-pembrolizumab), et de l’essai KEYNOTE-407 dans les carcinomes épidermoïdes (carboplatine-taxol-pembrolizumab 4 cycles, puis maintenance par pembrolizumab), ces deux derniers essais incluant tout statut PDL1.

Cependant on notera que dans l’essai KEYNOTE-024, qui propose une immunothérapie seule, 30% des patients connaissent une progression tumorale dans les 2 premiers mois, quel que soit le bras de traitement. En effet les courbes de survie sans progression sont comparables et chutent dans les 2 premiers mois de traitement dans les bras expérimental et contrôle. Ceci a été expliqué par le phénomène d’hyperprogression initiale sous immunothérapie seule.

Ainsi il existe un rationnel fort à l’essai Checkmate-9LA qui propose une double immunothérapie associée initialement à 2 cycles de chimiothérapie afin de limiter ce phénomène d’hyperprogression initiale sous immunothérapie.

Des données d’efficacité qui perdurent après un suivi additionnel de 3,5 mois

Checkmate-9LA est un essai de phase III, randomisé, versus chimiothérapie qui a randomisé les 1150 patients de l’étude en provenance de 19 pays entre un bras nivolumab (360mg/3 semaines) + ipilimumab (1mg/Kg/6 semaines) + 2 cycles de chimiothérapie adaptés au sous-type histologique, versus 4 cycles de chimiothérapie.

Après 9,7 mois de suivi, l’analyse intermédiaire prévue rapportait une médiane de survie globale de 14,1 mois dans le bras expérimental versus 10,7 mois dans le bras contrôle (hazard ratio = 0.69 ; p=0.00065). Après 3,5 mois de suivi supplémentaire, on retrouve une médiane de survie globale de 15.6 mois dans le bras expérimental versus 10,9 mois dans le bras contrôle (hazard ratio = 0.66).

Des données de tolérance rassurantes

Les évènements indésirables reliés au traitement de grade 3-4 rapportés sont la neutropénie (7% versus 9%), l’anémie (6% versus 14%), les diarrhées (4% versus 1%), une élévation de la lipase (6% versus 1%), et l’asthénie (1% versus 2%) respectivement dans le bras expérimental et le bras contrôle. Sept décès en lien avec le traitement expérimental sont retrouvés (insuffisance rénale aigue, diarrhées, hépatotoxicité, hépatite, pneumopathie, sepsis, thrombocytopénie) versus 6 décès dans le bras contrôle (anémie, neutropénie fébrile, pancytopénie, 2 sepsis, insuffisance respiratoire).

Quelle population cible ?

Les résultats de l’essai Checkmate-9LA sont très encourageants pour proposer l’association nivolumab + ipilimumab + 2 cycles de chimiothérapie initiaux chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique. Ce traitement a été autorisé par la FDA aux USA depuis mai 2020 en 1^ère ligne métastatique du CBNPC, mais n’a pas d’AMM en France. Le bras contrôle de l’essai n’est en effet pas le bras standard actuel (qui associe de la chimiothérapie et de l’immunothérapie).

Il reste à définir quelle population pourrait bénéficier préférentiellement de la chimio-immunothérapie 4 cycles puis maintenance par immunothérapie, ou de la double immunothérapie d’emblée associée à 2 cycles de chimiothérapie.

Les patients avec un taux de PDL1 <1% pourraient être la cible de la double immunothérapie + 2 cycles de chimiothérapie étant donné les résultats encourageants en termes de durée de survie dans ce sous-groupe de patients sous nivolumab + ipilimulab dans l’essai Checkmate-227².

 

¹ First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Luis Paz-Ares et al. Lancet Oncol. 2021 Feb.

² Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Hellmann et al. N Engl J Med 2019;381:2020-31.