Cancer du poumon NPC KRAS G12C muté : une nouvelle thérapie ciblée

L’oncogène KRAS (Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homolog) est l’un des oncogènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains. Mais aucune thérapeutique ciblée n’a à ce jour montré une action sur cette mutation. La mutation KRAS^G12C (Gly12Cys) survient dans 13% des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), et dans 1 à 3% des cancers colorectaux et autre cancers confondus. Il existe d'autres mutations KRAS plus fréquentes, G12D et G12V, dans les cancers colorectaux.

Lorsque le gène KRAS est muté au niveau G12C, l’oncoprotéine KRAS favorise la prolifération et la survie de la cellule tumorale. Dans cette configuration d’oncoprotéine, il existe une poche appelée P2 située à côté de la cystéine mutée. C’est au niveau de cette poche P2 que le sotorasib (AMG510) inhibe de façon irréversible l’oncoprotéine KRAS G12C.

Dans un essai de phase 1, publié dans le New England Journal of Medicine, le sotorasib montre une tolérance acceptable associée à un signal de contrôle tumoral chez des patients qui avaient reçu une médiane de 3 lignes de traitements pour leur pathologie métastatique.

Des résultats encourageant principalement dans les cancers bronchopulmonaires

Dans le sous-groupe des patients atteints d’un CBNPC (n=59), 32.2% ont une réponse objective (n=19) ; et 88.1% (n=52) ont un contrôle de leur pathologie. La médiane de survie sans progression est de 6.3 mois. Il n’y a pas eu de décès lié au traitement, ni de limitation de dose en lien avec une toxicité. A noter, sur la totalité de la cohorte, 11.6% ont présenté des évènements indésirables grade 3-4.

Des résultats favorables ont été aussi retrouvés dans le cancer colo-rectal, dans le cancer du pancréas, et de l’endomètre.

Perspectives

Le sotorasib ouvre la voie des inhibiteurs de KRAS. G12C est la mutation la plus fréquente de KRAS. Cependant il existe d’autres mutations moins fréquentes pour lesquels il serait intéressant de savoir s’il existe de même des thérapeutiques ciblées, ou si le sotorasib est actif sur ces mutations driver moins fréquentes.

Pour l’instant, nous attendons les essais de phases ultérieures du sotorasib dans le CBNPC, ainsi que dans d’autres localisations tumorales, avant de savoir si ce traitement sera un jour utilisable en routine.