Leucémie lymphoïde chronique : actualisation à 6 ans de l’essai ELEVATE-TN

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une pathologie à évolution clinique variable pour laquelle la présence d’anomalies cytogénétiques de haut-risque [délétion (17p13.1), et/ou une mutation TP53, statut mutationnel IGHV non-muté, ou caryotype complexe] engendre des résultats historiquement inférieurs 1.

Le développement de thérapies ciblées inhibant la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) a permis un bénéfice chez les patients de haut-risque et sont des options privilégiées chez ces patients. Ainsi, l’acalabrutinib, un iBTK covalent de 2ème génération, a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de LLC, y compris ceux de haut-risque 2-4. Les auteurs de cette publication actualisent les données d’efficacité et de tolérance à 6 ans de patients atteints de LLC et inclus dans l’essai ELEVATE-TN 5.

Une étude multicentrique internationale

Entre Septembre 2015 et Février 2017, 535 patients ont été randomisés pour recevoir l’un des traitements suivants : acalabrutinib-obinutuzumab (AO, n=179), acalabrutinib en monothérapie (A, n=179) ou chlorambucil-obinutuzumab (CO, n=177). Après un suivi médian de 74,5 mois, les taux d’arrêt du traitement par acalabrutinib sont de 45,8% dans le bras AO et de 53,1% dans le bras A.

Concernant les causes d’arrêt du traitement par acalabrutinib, les plus fréquentes sont la survenue d’effets indésirables (EI) (20,1% pour AO et 17,9% pour A), suivies par la progression de la maladie (6,1%, dans le bras AO et 14,0% dans le bras A). L’arrêt du traitement en raison d’un décès est survenu chez 4 patients (2,2%) traités par AO et chez 16 patients (8,9%) sous A. La majorité des décès étaient liés à des infections.

Un bénéfice de SSP et de SG avec l’acalabrutinib

Avec une durée médiane de suivi de 74,5 mois, la survie sans progression (SSP) est significativement prolongée chez les patients traités par des schémas contenant de l’acalabrutinib (médiane non-atteinte dans les deux bras AO et A, contre 27,8 mois dans le bras CO (95%CI 22,6–33,2 ; P<0,0001). Les bras AO et A sont associés à une réduction significative du risque de progression de la maladie ou de décès (réduction de 86 % du risque pour AO (HR 0,14 ; 95%CI 0,10–0,20) et de 76% pour A (HR 0,24 ; 95%CI 0,17–0,32)).

Les taux de réponse globale (RG) sont significativement supérieurs dans les groupes recevant AO (96,1%, 95%CI 92,1–98,1 ; P < 0,0001) ou A (89,9%, 95%CI 84,7–93,5 ; p = 0,0499), en comparaison à l’association CO (83,1%, 95%CI 76,8–87,9). Les taux de réponse complète (RC) sont respectivement de 36,9%, 19,0% et 13,6% pour les bras AO, A et CO. Les patients ayant obtenu une RC sous AO ou A ont une SSP significativement prolongée (HR 0,23 ; 95%CI 0,12–0,42 ; P<0,0001). La survie globale (SG) est significativement prolongée dans le bras AO par rapport au CO (HR 0,62 ; 95%CI 0,39–0,97 ; P=0,0349), mais pas pour A par rapport au CO (HR 0,89 ; 95%CI 0,58–1,35 ; P=0,5868), ni entre AO et A (HR 0,69 ; 95%CI 0,44–1,09 ; P=0,1220).

Chez les patients qui ont des caractéristiques de haut risque (IGHV non-muté, délétion 17p, mutation TP53, et caryotype complexe avec ≥3 anomalies), la SSP et la SG estimée à 72 mois est plus élevée dans les bras contenant l’acalabrutinib que dans le bras CO, mais sans différence significative entre AO et A.

Un profil de tolérance inchangé

Parmi l'ensemble des patients inclus, la durée d'exposition au traitement par acalabrutinib est de 74,4 mois dans le bras AO, 72,0 mois dans le bras A et de 40,6 mois dans le bras CO (patients ayant recu de l’acalabrutinib suite à un cross-over). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents (≥15 % des patients) sous AO sont la diarrhée, les céphalées, les arthralgies, la neutropénie et la fatigue ; sous A, les EI les plus fréquents étaient la diarrhée et les céphalées.

Les EI de grade ≥3 les plus fréquents dans le bras AO sont la neutropénie (30,9%), le COVID-19 (9,0%), les thrombopénies (8,4%), les pneumopathies (7,3%) et l’anémie (7,3%) ; et dans le bras A la neutropénie (11,7%), l’anémie (8,9%), le COVID-19 (7,3 %) et les pneumopathies (6,1%). Les EI ont conduit à l’arrêt de l’acalabrutinib chez 21,2% des patients du bras AO et 17,9% des patients du bras A. L’incidence cumulative des EI d’intéret de grade ≥3 (fibrillation auriculaire/flutter et hypertension artérielle notamment) restait faible dans les bras contenant de l’acalabrutinib.

Conclusion

Cette actualisation à 6 ans de suivi démontre que l’efficacité et la tolérance de l’acalabrutinib, seul ou en association avec l’obinutuzumab, se maintiennent chez les patients atteints de LLC et naifs de traitement, y compris chez ceux présentant des caractéristiques génomiques à haut risque. L’adjonction d’obinutuzumab à l’acalabrutinib permettrait notamment d’obtenir un gain de RC et de SSP chez les patients les plus fits, avec un profil de tolérance acceptable pour cette combinaison.

 

Références

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25):2745-2760. DOI: 10.1182/blood-2017-09-806398.
2. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021;39(31):3441-3452. DOI: 10.1200/JCO.21.01210.
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2022;36(4):1171-1175. DOI: 10.1038/s41375-021-01485-x.
4. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib Versus Investigator's Choice in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Final ASCEND Trial Results. Hemasphere 2022;6(12):e801. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000801.
5. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib-Obinutuzumab Improves Survival vs Chemoimmunotherapy in treatment-naive CLL in the 6-year Follow-up of ELEVATE-TN. Blood 2025 (In eng). DOI: 10.1182/blood.2024024476.