LLC et patients réfractaires aux cBTKi : résultats impressionnants du pirtobrutinib

Les inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (cBTKi), tels que l’ibrutinib, l’acalabrutinib et le zanubrutinib ont révolutionné le traitement des patients de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de lymphome lymphocytique (LL) ¹. Malheureusement, les patients qui ont une rechute après un traitement par inhibiteurs covalents de BTK disposent de peu d’options thérapeutiques efficaces. Le pirtobrutinib, un inhibiteur hautement sélectif et non-covalent de BTK, a démontré une efficacité prometteuse dans ce contexte ².

Les auteurs de cette étude présentée à l’ASH 2024 ont évalué le pirtobrutinib en comparaison à l’association Rituximab-Idelalisib, ou à l’association Rituximab-Bendamustine, chez des patients atteints de CLL/LL en rechute ou réfractaire, tous préalablement traités par cBTKi (ASH 2024 - Abstract 886).

Une étude internationale de phase 3

Un total de 238 patients ont été inclus dans cette étude et randomisés pour recevoir du pirtobrutinib (n=119) ou un traitement choisi par l’investigateur (R-Idelalisib (n=82) ou R-Bendamustine (n=37)). Le traitement par pirtobrutinib (200 mg par jour) était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou le retrait du patient. Le critère principal de jugement était la survie sans progression (SSP). L’âge médian était de 67 ans (42-90 ans) et les patients avaient reçu en moyenne 3 lignes de traitement antérieur (1-13), incluant systématiquement un inhibteurs de BTK (100%) et pour moitié un traitement par venetoclax (50,4%).

Les analyses cytogénétiques révélaient une prévalence élevée d’anomalies de haut-risque dans le bras pirtobrutinib (IGHV non-muté (92,8%), caryotype complexe (71,6%) ou del(17p) (46,2%)). La progression de la maladie était le principal motif d’arrêt du cBTKi précédent (près de 70%), suivi par la toxicité (environ 17%).

Une efficacité impressionnante du pirtobrutinib

Avec un suivi médian de 11,6 mois, le pirtobrutinib permettait une amélioration significative de la SSP en comparaison au traitement de l’investigateur (HR 0,55 : IC à 95%; 0,38-0,78, P=0,0007). Cette amélioration de SSP était observée dans tous les sous-groupes de patients : patients prétraités par vénétoclax (HR 0,54 : IC à 95%; 0,33-0,86), présence d’un caryotype complexe (HR 0,34 : IC à 95%; 0,21-0,56) et présence d’une mutation TP53/délétion (17p) (HR 0,52 : IC à 95%; 0,33-0,84). La survie sans-évènement et le temps jusqu’au prochain traitement étaient significativement supérieurs dans le bras pirtobrutinib (HR 0,35 : IC à 95%; 0,25-0,50 et HR 0,38 : IC à 95%; 0,25-0,56, respectivement).

Un meilleur profil de tolérance

Les principaux effets indésirables, tous grades confondus, dans le bras pirtobrutinib, étaient l’anémie (20,7%), les pneumonies (19,8%), la neutropénie (16,4%) et la diarrhée (15,5%). Les effets indésirables de grade ≥3 étaient significativement moins fréquents dans le bras pirtobrutinib (55,2% contre 71,6%, respectivement) et engendrait des interruptions de traitement chez 14,7% des patients (contre 32,1% dans le bras controle).

Des réductions de dose étaient nécessaires chez 7,8% des patients dans le bras pirtobrutinib. Parmi les effets indésirables cardiovasculaires spécifiques, respectivement 2,6% des patients ont présenté une fibrillation/flutter auriculaire, 6,0% une hypertension artérielle et 0,9% des complications hémorragiques.

Conclusion

Les résultats de cette étude BRUIN CLL-321 soulignent le potentiel d’une monothérapie par pirtobrutinib comme nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de CLL/SLL en rechute ou réfractaire après un traitement par cBTKi. Dans cette population lourdement prétraitée et de mauvais pronostic, le traitement par pirtobrutinib a significativement amélioré la SSP par rapport aux traitements standards, tout en présentant un profil de tolérance plus favorable.

 

Références

1. Lewis KL, Cheah CY. Non-Covalent BTK Inhibitors-The New BTKids on the Block for B-Cell Malignancies. J Pers Med 2021;11.
2. Shah NN, Wang M, Roeker LE, et al. Pirtobrutinib monotherapy in Bruton tyrosine kinase inhibitor-intolerant patients with B-cell malignancies: results of the phase I/II BRUIN trial. Haematologica 2024.