LLC : efficacité de l’acalabrutinib chez les patients de haut-risque

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une pathologie à évolution clinique variable pour laquelle la présence d’anomalies cytogénétiques de haut-risque [délétion (17p13.1), et/ou une mutation TP53, statut mutationnel IGHV non-muté, ou caryotype complexe] engendrait des résultats historiquement inférieurs¹.

Le développement de thérapies ciblées inhibant la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) a permis un bénéfice chez les patients de haut-risque et sont des options privilégiées chez ces patients. Ainsi, l’acalabrutinib, un iBTK covalent de 2^ème génération, a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de LLC, y compris ceux de haut-risque ^2-4. Étant donné le faible nombre de patients de haut-risque dans les études, les auteurs de cette publication ont mené une analyse groupée de 5 études évaluant l’efficacité et la tolérance de stratégies à base d’acalabrutinib chez les patients atteints de LLC de haut-risque ⁵.

Une analyse poolée de 5 essais cliniques

Cette analyse regroupe les données de 5 études cliniques menées chez des patients présentant une del(17p)/TP53m, un statut IGHV-NM, ou un CK [≥ 3 anomalies chromosomiques] et ayant reçu un traitement par acalabrutinib seul (100 mg x 2) ou en association à l’obinutuzumab (6 cycles, 100 mg à C1J1, 900 mg C1J2, 1000 mg à C1J8, C1J15 et lors du J1 des cycles 2 à 6).

Ainsi, les données des études de 1^ère ligne ACE-CL-001, ACE-CL-003 et ELEVATE-TN, ainsi que les données des études de rechute ACE-CL-001, ACE-CL-003, ELEVATE-RR et ASCEND ont été regroupées. Au total, 808 patients ont été inclus dans l'analyse (320 en 1^ère ligne, 488 en rechute) dont respectivement 20% présentaient une del(17p)/TP53m, 90% un statut IGHV-NM et 25% un CK en 1^ère ligne (contre 45%, 87% et 33% en rechute).

Une efficacité intéressante de l’acalabrutinib

Avec une durée médiane de suivi de 59,1 mois en 1^ère ligne contre 44,3 mois en rechute, respectivement 51,3% et 26,8% des patients étaient toujours sous traitement. Le principal motif d’interruption du traitement en 1^ère ligne était les événements indésirables (13,8%) contre 8,1% d’interruption pour une progression de la maladie. En revanche, le principal motif d’interruption à la rechute était la progression de la maladie (30,5%) contre 16,6% d’interruption en raison d’évènements indésirables.

Chez les patients présentant une del(17p)/TP53m, les taux de réponse globale (RG) étaient respectivement de 90,6% (réponse complète - RC à 23,4%) en 1^ère ligne et de 86,0% (RC 5,1%) en rechute tandis que les médianes de survie sans-progression (SSP) étaient non-atteinte en 1^ère ligne (76,9% à 48 mois) et de 38,6 mois en rechute. Chez les patients présentant un statut IGHV-NM, les taux de RG étaient respectivement de 95,8% (RC 19,9%) en 1^ère ligne et de 87,3% (RC 7,8%) en rechute tandis que les médianes de SSP étaient non-atteinte en 1^ère ligne (85,6% à 48 mois) et de 46,9 mois en rechute.

Finalement, chez les patients présentant un CK, les taux de RG étaient respectivement de 91,1% (RC 19,0%) en 1^ère ligne et de 83,6% (RC 10,3%) en rechute tandis que les médianes de SSP étaient non-atteinte en 1^ère ligne (84,1% à 48 mois) et de 38,6 mois en rechute. En analyse multivariée, la présence d’une del(17p)/TP53m et d’un statut IGHV-NM étaient significativement associée à une SSP plus courte en 1^ère ligne et à la rechute tandis que la présence d’une del(17p)/TP53m isolée, d’une del(17p)/TP53m et d’un statut IGHV-NM, ou des 3 anomalies [del(17p)/TP53m, IGHV-NM, et CK] étaient significativement associées à une survie globale plus courte à la rechute.

Un profil de tolérance fidèle

Parmi l'ensemble des patients inclus, la durée d'exposition au traitement était de 59,3 mois en 1^ère ligne et de 39,1 mois à la rechute. Soixante-dix pourcents des patients (n=568) avaient présenté ≥1 effet indésirable de grade ≥3 dont les plus fréquents étaient la neutropénie (19,3%), la pneumonie (9,5%), l'anémie (8,4%), la thrombocytopénie (6,1%) et l'hypertension (5,4%). Des décès ont été rapportés chez 34 (10,6%) patients en 1^ère ligne et chez 114 (23,4%) patients en rechute, principalement liés à des événements indésirables (respectivement 5,9% et 11,7%).

La progression de la maladie était la cause de décès chez seulement 3 (0,9%) patients en 1^ère ligne et chez 33 (6,8%) patients à la rechute ; tandis qu’une transformation en Syndrome de Richter engendrait le décès chez respectivement 0,3% et 1,2% des patients.

Conclusion

Cette étude poolée démontre le bénéfice des stratégies à base d’acalabrutinib chez les patients atteints de LLC et de haut-risque, en 1^ère ligne comme à la rechute, sans nouveau signal de sécurité. Cependant, les résultats de ces patients demeurent inférieurs aux autres populations de patients et une optimisation des stratégies thérapeutiques restent nécessaire, tout particulièrement pour les patients présentant une del(17p)/TP53m.

Références

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131:2745-60.
2. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021;39:3441-52.
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2022;36:1171-5.
4. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib Versus Investigator's Choice in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Final ASCEND Trial Results. Hemasphere 2022;6:e801.
5. Davids MS, Sharman JP, Ghia P, et al. Acalabrutinib-based regimens in frontline or relapsed/refractory higher-risk CLL: Pooled analysis of 5 clinical trials. Blood Adv 2024.