DT2 : l’orforglipron confirme son efficacité sur le contrôle de la glycémie

L'orforglipron,  petite molécule non peptidique et premier analogue du GLP-1 administré par voie orale, fait l’objet d’un vaste programme d’évaluation clinique dans le diabète de type 2 et dans le surpoids et l’obésité.

L’essai ACHIEVE-1, dédié aux patients ayant un DT2 débutant, dont les résultats sont publiés dans le NEJM, confirme sa supériorité à un placebo sur l’HbA1c à 40 semaines dans ce contexte.

HbA1c de 8 % en moyenne à l’inclusion

Cet essai de phase III, randomisé, en double aveugle contrôlé orforglipron (3 doses, 3 mg, 12 mg ou 36 mg/jour obtenues progressivement), versus placebo, a inclus 559 patients avec un DT2 débutant, insuffisamment contrôlé par des seules mesures hygiénodiététiques (régime alimentaire et activité physique). A l’inclusion, les taux d’HbA1c étaient compris entre 7,0 % et 9,5 % (8% en moyenne), et les patients avaient un indice de masse corporelle (IMC) d’au moins 23.

Au terme des 40 semaines de suivi, les trois doses d'orforglipron se sont montrées supérieures au placebo quant à la baisse de l’HbA1c, critère d'évaluation principal de l’étude. Les différences moyennes estimée par rapport au placebo étaient respectivement de −0,83% (IC 95 %, −1,10 à −0,56) avec la dose de 3 mg, de −1,06 % (IC 95 %, −1,33 à −0,79) avec la dose de 12 mg et de −1,07 % (IC 95 %, −1,33 à −0,81) avec la dose de 36 mg (P < 0,001 pour toutes les comparaisons).

Toujours à la semaine 40, le taux moyen d’HbA1c à la semaine 40 était de 6,5% à 6,7 % sous orforglipron.

Les auteurs ont aussi analysé l’évolution du poids corporel à la semaine 40  (critère d’évaluation secondaire): perte de 4,5 %, 5,8 % et 7,6 % respectivement avec les 3 doses, versus 1,7 % sous placebo.

Un profil de tolérance sans surprise

Les effets indésirables les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, dyspepie, constipation, vomissements) d'intensité légère à modérée, survenus pour la plupart lors de l'augmentation progressive des doses. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. Un arrêt définitif du traitement en lien avec des effets indésirables a été rapporté chez 4,4 à 7,8 % des participants recevant l'orforglipron et chez 1,4 % des patients recevant le placebo.

Ainsi, comparativement à un placebo, l'orforglipron a réduit significativement le taux d'hémoglobine glyquée sur une période de 40 semaines chez des adultes ayant un DT2 à un stade précoce.