Leucémie myéloïde chronique : une mutation acquise à cibler
La leucémie myéloïde chronique, ou LMC, est un cancer de la moelle et du sang caractérisé par production excessive de globules blancs immatures. Leur accumulation dans la moelle et le sang est liée à une anomalie génétique acquise, le chromosome Philadelphie. Celui-ci est associé à une augmentation de l’activité tyrosine kinase BCR-ABL1. Le traitement avec des inhibiteurs des tyrosines kinases spécifiques est très efficace chez la majorité des malades.
Les mots « Syndromes myéloprolifératifs » (myélo = moelle osseuse, prolifératif = multiplication rapide) correspondent à des maladies où les cellules à l’origine des cellules sanguines (précurseurs cellulaires, aussi appelés « cellules souches »), que l’on trouve dans la moelle osseuse, se développent et se divisent de façon excessive ou sont remplacées par une croissance excessive de tissus fibreux.
Les gènes sont des séquences de matériel génétique qui codent pour la production de protéines qui exécutent les tâches à l’intérieur des cellules.
Le « chromosome Philadelphie » tire son nom de la ville des Etats-Unis où travaillaient les deux chercheurs qui l’ont découvert dans les années 60.
Une tyrosine kinase est une enzyme qui agit comme un interrupteur qui active ou inhibe de nombreuses fonctions des cellules du corps humain.
Qu'est-ce qu’une leucémie myéloïde chronique ?
La leucémie myéloïde chronique est une maladie rare du sang qui est le plus souvent découverte en phase chronique, c’est-à-dire à un stade où les traitements sont désormais très efficaces. Elle peut être découverte à tout âge mais est plus fréquente chez l'adulte au-delà de 60 ans et il existe une discrète prédominance masculine.
La LMC fait partie des syndromes myéloprolifératifs et se caractérise donc par une production excessive et persistante au sein de la moelle osseuse de globules blancs (ou leucocytes) anormaux car immatures, c’est-à-dire de globules blancs dont le développement n’est pas terminé lorsqu’ils passent dans le sang.
La LMC se produit à la suite de modifications acquises de l’ADN (le matériel génétique) d’une cellule souche de la moelle osseuse : c’est donc une « mutation acquise ». La leucémie myéloïde chronique est, en effet, causée par un échange anormal d'ADN entre 2 chromosomes : les chromosomes 9 et 22. Au bout du compte, cela aboutit pour le malade à avoir un chromosome 9 et un chromosome 22 normaux, un chromosome 9 défectueux (plus gros) et un chromosome 22 défectueux (plus petit).
C’est ce chromosome 22 défectueux qui est appelé « chromosome Philadelphie » et qui code pour une protéine anormale (BCR-ABL tyrosine kinase) à l’origine de la surproduction de globules blancs immatures chez les patients atteints de cette maladie.
Ces cellules leucémiques sont anormales à plus d’un titre : elles se divisent plus que les globules blancs normaux et sont plus résistantes. En se multipliant sans frein, l’anomalie aboutit à une accumulation incontrôlée de cellules immatures dans la moelle qu’on appelle « lymphoblastes » ou « blastes leucémiques ». Cette accumulation peut étouffer dans un 2e temps la moelle qui ne produit plus alors d’autres cellules.
Au stade chronique et initial de la LMC cependant, la prolifération de cellules immatures n’étouffe pas complètement la moelle et n’empêche pas la fabrication dans la moelle osseuse des globules rouges, des autres globules blancs et des plaquettes. Le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes dans le sang est généralement plus bas que la normale, mais pas complètement effondré. Cette maladie est donc initialement moins grave que la leucémie aiguë.
Qu’est-ce que le chromosome Philadelphie ?
La LMC est secondaire à l’apparition d’une anomalie génétique liée à la fusion de deux chromosomes, 9 et 22, dans les cellules souches de la moelle osseuse, provoquant l’apparition par erreur d’un petit chromosome 22 anormal, le « chromosome Philadelphie ».
Les personnes atteintes de LMC possèdent donc dans la majorité des cas un chromosome 22 anormal appelé « chromosome Philadelphie » (chromosome Ph+). Celui-ci résulte d’un échange de matériel génétique (« translocation ») entre les chromosomes 22 et 9 qui entraîne la fusion de 2 gènes : il s’agit de l’assemblage d’un gène du chromosome 9, dénommé ABL, avec un gène du chromosome 22, dénommé BCR. Cela aboutit à un gène « composite », appelé gène « BCR-ABL » uniquement présent dans les cellules de la maladie et qui est un « oncogène » (un gène qui cause le cancer). Ce gène BCR-ABL produit anormalement une enzyme, la BCR-ABL tyrosine kinase, elle-même responsable de la surproduction de cellules anormales, les blastes, ce qui aboutit à la LMC.
Quels sont les signes de la leucémie myéloïde chronique ?
Les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique (LMC) n’ont le plus souvent aucun signe au début (patients asymptomatiques). Le plus souvent, la LMC est même découverte fortuitement, lors d’un examen clinique ou d’une analyse sanguine de routine qui objective une augmentation très importante des globules blancs dans le sang.
Les signes et symptômes de la LMC évoluent progressivement. Du fait de la surproduction de blastes dans la moelle osseuse modérée au début, la production des autres cellules normales est perturbée, mais pas complètement effondrée.
La diminution du nombre de globules rouges dans le sang aboutit à une « anémie », entraînant une fatigue et un essoufflement anormal à l’effort.
La diminution du nombre de globules blancs aboutit à une « neutropénie », c’est-à-dire un manque de polynucléaires neutrophiles (un type de globules blancs), et une « lymphopénie », c’est-à-dire un manque de lymphocytes (des globules blancs appartenant au système immunitaire). Ceci aboutit à une perturbation du système immunitaire et à une réduction des capacités de défense contre les infections et donc à une augmentation du risque des infections.
La diminution du nombre de plaquettes est une « thrombopénie », ce qui peut être à l’origine d’un trouble de la coagulation et de saignements et de bleus (« ecchymoses ») sans traumatisme évident.
Quand la diminution touche ces trois éléments cellulaires (globules rouges, globules blancs et plaquettes), on appelle cela une « pancytopénie ».
Lorsque les symptômes apparaissent, ils sont dits « non spécifiques » car ils ressemblent à ceux de nombreuses autres maladies, souvent moins graves : fatigue ou manque d’énergie, essoufflement lors d’une activité physique minime, pâleur, sueurs nocturnes, perte de poids inexpliquée, sensation de pesanteur dans la partie supérieure du ventre, sous les côtes gauches, en raison du gonflement de la rate. Le médecin retrouvera une grosse rate à l’examen clinique (splénomégalie).
Quelles sont les causes de la leucémie myéloïde chronique ?
Le chromosome Philadelphie est une anomalie génétique « acquise » par les cellules souches et qui n’est donc pas héréditaire.
Les causes de son apparition sont jusqu’à présent inconnues. Il a toutefois été constaté une fréquence plus importante de la LMC parmi les survivants des explosions atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki. Les radiations ionisantes ont donc été suspectées de pouvoir provoquer la maladie, mais cela n’a jamais été formellement démontré. Certaines personnes qui ont reçu de fortes doses de radiations ionisantes via une radiothérapie (par exemple au cours d’un lymphome) peuvent développer une LMC mais ce n’est absolument pas la majorité. Dans 5 % des cas, elle pourrait être secondaire à une exposition chronique au benzène.
Comment évolue la leucémie myéloïde chronique
La leucémie myéloïde chronique évolue classiquement en trois phases : chronique, accélération et transformation.
Il y a donc d’abord la « phase chronique », qui est le stade où la maladie est le plus souvent diagnostiquée. Pendant cette phase chronique, la leucémie évolue lentement, il y a peu de blastes et d’anomalies dans la moelle et il n’y a pas ou peu de symptômes. Il y a encore peu de globules blancs anormaux dans le sang. Cette phase dure en moyenne quatre ans en l’absence de traitement.
Si aucun traitement n’est fait, ou en cas d’échec du traitement, apparaît la « phase d’accélération ». Elle correspond à une augmentation de la proportion de globules blancs anormaux dans le sang et dans la moelle osseuse (15 à 29 % de blastes), ainsi qu’à une élévation de la « charge BCR-ABL » ou à l’apparition de nouvelles anomalies chromosomiques. Les symptômes, non spécifiques, sont plus fréquents, tels que fatigue, perte d’appétit, fièvre sans raison apparente, pesanteur abdominale.
Si un traitement spécifique n’est pas mis en œuvre, la maladie évolue après plusieurs mois vers la phase de transformation en leucémie aiguë ou « crise blastique ». De chronique, la leucémie devient alors aiguë. La moelle osseuse est envahie par les globules blancs anormaux et ne peut plus fonctionner correctement (augmentation d’au moins 30 % des blastes présents dans la moelle osseuse ou le sang périphérique). La leucémie aiguë est alors très grave et nécessite un traitement spécifique.
Quand faut-il évoquer une leucémie myéloïde chronique ?
La leucémie myéloïde chronique est une maladie qui évolue lentement au stade initial et qui ne se traduit pas par un symptôme particulier, en dehors d’une fatigue, le plus souvent modérée, d’un essoufflement survenant pour des efforts légers et d’une pesanteur dans le ventre, sous les côtes à gauche, en rapport avec une augmentation de la taille de la rate (« splénomégalie »).
Elle est ainsi très souvent découverte de façon fortuite, à l’occasion d’une prise de sang qui permet de mettre en évidence une élévation du nombre de globules blancs sur la numération-formule sanguine, ou NFS.
Comment diagnostiquer une leucémie myéloïde chronique ?
Généralement découverte de façon fortuite, à l’occasion d’une prise de sang qui montre une élévation parfois très importante du nombre de globules blancs, le diagnostic est établi à partir de plusieurs examens du sang et de la moelle osseuse (ponction sternale ou biopsie médullaire) qui sont les tests initiaux utilisés par les médecins.
Le prélèvement de moelle osseuse (myélogramme) est réalisé sous anesthésie locale, cet examen consiste à insérer une aiguille creuse dans un os. Il s’agit généralement du sternum (os plat situé au milieu de la poitrine) pour une « ponction sternale », ou de la partie saillante du bassin pour une « biopsie médullaire ». Une petite quantité de moelle est aspirée et sera envoyé en laboratoire d’hémopathologie et de cytogénétique ce qui permet de quantifier le nombre de globules blancs anormaux présents dans la moelle osseuse (globules blancs qui contiennent l’oncogène BCR-ABL), ce que l’on appelle la « charge BCR-ABL », et de réaliser un « caryotype », c’est-à-dire une étude des chromosomes, afin de rechercher le chromosome Philadelphie. Une analyse cytogénétique standard peut détecter la présence du chromosome Ph chez 90 % environ des patients atteints de LMC. Certains patients ne présentent cependant aucune trace de chromosome Ph à l’analyse cytogénétique de base, mais analyse très sensible, l’hybridation in situ en fluorescence (ou FISH), peut détecter la présence d’un gène BCR-ABL anormal.
Le diagnostic est établi lorsque le chromosome Philadelphie est retrouvé sur le caryotype, avec beaucoup de globules blancs à la numération sanguine et que le gène BCR-ABL est retrouvé dans de nombreuses cellules.
L’amplification par « polymérase-chaine-reaction », ou (PCR), peut aussi être utilisée pour diagnostiquer la LMC et pour mesurer la réponse au traitement une fois que celui-ci a commencé. Elle peut s’effectuer sur des cellules sanguines ou des cellules de la moelle osseuse. Il s’agit d’une analyse extrêmement sensible pouvant détecter et mesurer les oncogènes BCR-ABL qui échappent à d’autres analyses telles que FISH. La PCR permet un suivi plus précis des patients en rémission (rémission moléculaire majeure, définie par un résultat de PCR du gène BCR-ABL/ABL inférieur à 0,10 % selon l’échelle internationale) et peut aider à déterminer si des traitements supplémentaires sont nécessaires.
Quels sont les principes du traitement d’une leucémie myéloïde chronique ?
L’objectif initial du traitement de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique est de ramener la numération-formule sanguine à des valeurs normales, via une réduction prononcée ou l’élimination de l’ensemble des cellules leucémiques, et tout en conservant pour le patient une qualité de vie acceptable.
La prise en charge thérapeutique de la leucémie myéloïde chronique repose désormais sur l’administration de médicaments appelés « inhibiteurs de la tyrosine kinase » qui empêchent l’enzyme anormale de cette maladie de fonctionner : imatinib (Glyvec®), dasatinib (Sprycel®) et nilotinib (Tasigna®), et bientôt d’autres molécules. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des médicaments qui ciblent la protéine BCR-ABL, une protéine anormale qui entraîne la croissance incontrôlée des cellules leucémiques. Ils empêchent la protéine BRC-ABL d’envoyer les signaux qui entraînent la croissance de cellules anormales. Trois médicaments ITK sont approuvés pour le traitement initial (traitement de première ligne) de la LMC de phase chronique et tous les trois constituent des options valables pour les patients au diagnostic récent.
Ce traitement en phase chronique de la maladie est généralement associé à une bonne réponse thérapeutique. Grâce à la prise d’un de ces médicaments, le nombre de globules blancs diminue et redevient progressivement normal. Parallèlement, la quantité de BCR-ABL dans le sang baisse et le chromosome Philadelphie fini par ne plus être détecté dans la moelle osseuse.
En l’absence d’efficacité ou si celle-ci s’avère insuffisante, il est possible de remplacer le médicament prescrit par un autre inhibiteur de tyrosine kinase car plusieurs médicaments de ce type sont désormais disponibles. Il est nécessaire de prendre le traitement de façon continue, c’est-à-dire tous les jours sans interruption.
A ce stade, même si les inhibiteurs des tyrosines kinases mettent les malades en rémission stable sous traitement (aucun signe ni symptôme de la maladie), ils ne peuvent guérir la LMC. La plupart des patients traités pour la LMC en phase chronique peuvent accomplir sans problème leurs activités quotidiennes. En règle générale, le traitement ramène le nombre de cellules sanguines à leur niveau normal et la rate retrouve sa taille normale.
Au cours du traitement, qui peut être de durée indéfinie, le médecin continuera à suivre le malade pour déceler tout signe du retour de la LMC (rechute). Le patient devra subir des examens réguliers, y compris des analyses de sang et une PCR. De temps à autres, une analyse de la moelle osseuse devra être effectuée.
Quelle évolution des inhibiteurs des tyrosines kinases ?
Le succès clinique de l'imatinib (Glyvec®) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), connu depuis les années 2000, a été responsable d’un virage complet dans le développement des autres médicaments anticancéreux comme les traitements ciblés. D'abord approuvé pour le traitement de la LMC résistante à l'interféron, l'imatinib est rapidement devenu la norme de traitement chez les malades atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en raison de l'efficacité remarquable du médicament (rémissions cytogénétiques complètes chez environ 70 % des patients) et de ses effets toxiques minimes lorsqu'il est utilisé comme traitement initial.
Mais l'imatinib, premier médicament ciblant l'inhibition des tyrosines kinases, a été développé alors que les propriétés exactes des tyrosines kinases étaient complètement inconnues, ce qui a empêché de l’adapter parfaitement. Selon les normes actuelles, l'imatinib a une puissance relativement faible et inhibe sa cible à des concentrations micro molaires plutôt que nanomolaires. De plus, l'imatinib est assez sensible aux résistances en raison du grand nombre de mutations différentes observées sur le domaine du gène BCR-ABL.
Deux inhibiteurs de kinases BCR-ABL de nouvelle génération, le dasatinib (Sprycel®) et le nilotinib (Tasigna®), sont rapidement apparus comme des candidats légitimes au traitement de deuxième intention de la LMC, en grande partie en raison de leur activité contre la plupart, mais pas toutes, les mutations de résistance à l'imatinib au niveau du gène BCR-ABL. Ces deux inhibiteurs des tyrosines kinases sont donc plus puissants que l'imatinib et se sont avérés efficaces chez les patients atteints de LMC chez qui l'imatinib avait échoué et les deux composés sont également supérieurs à l'imatinib lorsqu'ils sont utilisés comme traitement initial contre la LMC.
Dans les études randomisées, le dasatinib (Sprycel®) et le nilotinib (Tasigna®) sont supérieurs à l'imatinib après un an de traitement sur tous les paramètres mesurés avec : des taux plus élevés de rémission cytogénétique complète, des délais de rémission plus courts et surtout des taux réduits de progression vers la phase accélérée ou « crise blastique ».
Malgré la supériorité du dasatinib et du nilotinib dans les essais, il est néanmoins possible qu’apparaisse une résistance, comme pour l’imatinib. L'une des principales différences est que le spectre des mutations du gène BCR-ABL capables de provoquer une rechute est beaucoup plus limité avec ces nouveaux inhibiteurs des tyrosines kinases. Le mécanisme le plus important d'échec du traitement est probablement la mutation T315I, connue sous le nom de « gatekeeper », qui confère une résistance aux trois médicaments. Bien que les premières tentatives pour vaincre cette mutation aient été décevantes, les données cliniques récentes indiquent que même les tumeurs présentant cette mutation récalcitrante pourraient être traitées avec un nouveau composé (ponatinib).
Les données de réponse et d’effets secondaires dans les différentes études démontrent clairement que le dasatinib ou le nilotinib sont des traitements de première intention plus efficaces que l'imatinib. Les trois médicaments présentent une tolérance exceptionnelle, mais il existe de modestes différences dans les profils des effets secondaires qui pourraient amener les malades à passer d'un médicament à un autre. On a observé des épanchements pleuraux avec le dasatinib, des modifications de la fonction du foie et un allongement de l'intervalle QT à l’ECG avec le nilotinib, ainsi que des œdèmes et des crampes musculaires avec l'imatinib. Bien que moins efficace, l'imatinib pourrait donc continuer à être utilisé en raison de son profil de tolérance, mais surtout pour des raisons économiques puisqu'il est disponible sous forme générique et est donc plus économique.
Nous savons que l'imatinib induit une rémission de longue durée, mais pas une guérison. Bien qu’avec des rémissions plus profondes et plus durables, le dasatinib et le nilotinib ne conduisent pas non plus à la guérison. Mais l'histoire du traitement des cancers par la chimiothérapie cytotoxique nous apprend que la rémission, d'abord observée dans la leucémie lymphoïde aiguë chez l’enfant, puis dans la maladie de Hodgkin, ne se transforme en guérison que par un choix optimal des combinaisons thérapeutiques. Le fait que la LMC demeure dépendante du gène BCR-ABL, même après plusieurs cycles de traitement par un inhibiteur du gène BCR-ABL, suggère que l'association de deux ou trois inhibiteurs de tyrosines kinases, soigneusement sélectionnés pour couvrir toutes les mutations de résistance connues, pourrait bloquer tous les mécanismes d’échappement des cellules leucémiques dans la moelle. Contrairement à l'empirisme qui a mené au développement de la chimiothérapie d'association, notre compréhension moléculaire précise de la résistance à la LMC devrait rapidement indiquer la combinaison optimale des agents ciblés.
Quels sont les traitements de la leucémie myéloïde chronique en phase aiguë ?
L’objectif actuel du traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée et en phase blastique est de détruire toutes les cellules qui contiennent l’oncogène BCR-ABL pour atteindre la rémission. À défaut de détruire tous les oncogènes, l’objectif est de ramener la LMC à la phase chronique.
L’imatinib (Gleevec®) est approuvé également chez les adultes atteints de LMC Ph+ en phase de crise blastique, en phase accélérée ou en phase chronique après l’échec du traitement par interféron alpha. Mais d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase sont des options. De même, les ITK peuvent être associés à d’autres médicaments comme l’interféron, le busulfan, la cytarabine et l’hydroxyurée…
Certains malades atteints de LMC ont des niveaux très élevés de globules blancs au moment du diagnostic, ce qui peut réduire l’apport de sang au cerveau, aux poumons, aux yeux et à d’autres parties du corps et provoquer des lésions des vaisseaux sanguins et l’hydroxyurée peut permettre de diminuer le nombre de globules blancs. Une fois cette réduction effectuée, un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase peut alors être débuté.
Pour certains patients qui ne répondent pas à d’autres traitements, la greffe de cellules souches peut constituer une option. La greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe) est à ce jour le traitement curatif le mieux documenté pour la LMC. Toutefois, compte tenu des risques élevés associés aux greffes de cellules souches, risques qui peuvent parfois menacer la vie, les médecins y ont rarement recours comme traitement initial.
Que faire en cas de LMC réfractaires ou récidivantes ?
Certains patients ont encore des cellules leucémiques dans la moelle osseuse après avoir suivi un traitement pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) y compris les plus récents. C'est ce qu'on appelle une « leucémie réfractaire » ou une leucémie résistante aux médicaments. D'autres patients prenant un ITK peuvent constater que le médicament ne fonctionne plus pour eux (« perte de réponse »). Si la maladie d’un patient revient, on parle alors de rechute et de « LMC récidivante ».
Différents traitements sont utilisés pour les patients qui ont une LMC réfractaire ou récidivante. Pour certains patients qui ne répondent pas à ces traitements, la greffe de cellules souches peut constituer une option. La greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe) est à ce jour le traitement curatif le mieux documenté pour la LMC.
Comment surveiller une leucémie myéloïde chronique ?
Les traitements de la LMC peuvent entraîner quelques effets indésirables. Les plus fréquents sont des crampes au niveau des jambes, ainsi que des œdèmes (gonflements de la peau), touchant notamment le visage, en particulier les paupières. Les œdèmes apparaissent surtout au début du traitement. Une prise de poids est également fréquemment rapportée, ainsi que des troubles digestifs (nausées, vomissements ou diarrhée). Ces effets indésirables ne sont pas systématiques et leur intensité est variable d’une personne à une autre et d’un traitement à l’autre.
Avec l’amélioration des traitements pas inhibiteurs de tyrosine kinase, les malades devront subir des examens de santé réguliers, incluant une numération globulaire et d’autres analyses pour déterminer l’étendue et la stabilité de la rémission cytogénétique et moléculaire.
Les personnes sous traitement qui présentent une normalisation de leurs globules blancs doivent consulter leur hématologue tous les trois à quatre mois. Les consultations visent à vérifier l’état de santé général. Elles donnent également lieu à différents examens sanguins, en particulier une mesure de la quantité de BCR-ABL dans le sang afin de surveiller la persistance de la rémission moléculaire. Des analyses de sang périodiques par PCR pour suivre la réaction au traitement devront se poursuivre indéfiniment.
Une fois la réponse cytogénétique complète et la rémission moléculaire majeure obtenue, le contrôle cytogénétique doit être effectué tous les 12 mois et le contrôle moléculaire par PCR doit être réalisé tous les 6 mois.
Grâce aux médicaments actuels, les personnes atteintes de leucémie myéloïde chroniques sous traitement peuvent aujourd’hui mener une vie quasi normale.
Faudra-t-il toujours prendre un traitement ?
Dans la LMC, une nouvelle stratégie est en train de se dessiner et, dans la mesure où les malades seront traités plus tôt par inhibiteur de tyrosine kinase, les résultats devraient encore s’améliorer.
Les malades sont mis en rémission rapidement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase qui sera utilisé beaucoup plus tôt dans le cours évolutif de la maladie, l’imatinib ou le nilotinib d’emblée, avec une meilleure réponse.
Une fois la réponse moléculaire profonde obtenue, il est possible d’espérer une rémission prolongée sans traitement pour au moins la moitié des malades, et en cas de rechute, il est possible de reprendre l’inhibiteur de tyrosine kinase avec le même bénéfice qu’initialement.
Tous ces malades auraient donc des « congés médicamenteux » et pour la moitié d’entre eux, ces congés pourront se prolonger bien au-delà de « l’année sabbatique ». Cette stratégie a été validée par une autorisation de mise sur le marché du nilotinib.
Des stratégies d’association de différents traitements sont également en cours afin de tester la possibilité d’une guérison.
La leucémie myéloïde chronique en France
La leucémie myéloïde chronique est une maladie rare avec environ 600 nouveaux cas par an en France (incidence = 1 à 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants et par an) et comme cette maladie est chronique, près de 12 000 personnes sont actuellement atteintes par la maladie.
Les liens de la leucémie myéloïde chronique
Le site d’Orphanet
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=521
Le site de l’ESMO
https://www.esmo.org/content/download/6600/115001/file/FR-LMC-Guide-pour-les-Patients.pdf
Le site de la société canadienne de la leucémie et du lymphome
https://www.sllcanada.org/leucemie/leucemie-myeloide-chronique
Les liens Pourquoi Docteur
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