Cancer du sein hormonorésistant : une association de bienfaiteurs

L’altération de la voie PIK3/AKT favorise la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose, cette altération est retrouvée dans environ 50% des cancers du sein RH^pos, HER2^neg. Deux traitements inhibant cette voie ont déjà prouvé leur efficacité : l’alpelisib en association au fulvestrant chez les patientes avec une mutation PIK3CA et l’évérolimus. Cependant, aucun de ces 2 traitements n’a montré de bénéfice sur la survie globale.

Le capivasertib est un inhibiteur puissant et sélectif des 3 isoformes d’AKT. Dans l’essai de phase 2, Faktion, la capivasertib a montré un bénéfice en survie sans progression et en survie globale, particulièrement en cas d’altération de la voie PI3K/AKT/PTEN. Les résultats de l’étude de phase 3, CAPItello-292, présentée par le Pr Turner en session oral au cours du SABCS 2022, ont confirmé ces 1^ers résultats.  

CAPitello, un essai de phase 3 pour confirmer ces résultats 

Les patientes avec un cancer du sein métastatique RH^pos, HER2^neg, résistant aux inhibiteurs de l’aromatase (soit progressant / récidivant sous / à un moins de 1 an de la fin d’une hormonothérapie adjuvante soit progressant sous IA en situation avancé) et ayant bénéficié d’au maximum 2 lignes d’hormonothérapie et au maximum d’une ligne de chimiothérapie, ont été incluses.

Ainsi, dans le bras expérimental, 355 patientes ont été traitées avec fulvestrant + capivasertib (capivasertib : 400 mg 2x/jours pendant 4 jours puis un arrêt de 3 jours ; fulvestrant : au cours du cycle 1, 500 mg aux jours 1 et 15 puis, toutes les 4 semaines). Dans le bras de référence, 353 patientes ont été traitées avec fulvestrant + placebo. A noter que 69% des patientes avaient pu bénéficier d’un traitement antérieur par inhibiteur de cycline.  

Un doublement de la PFS

Par rapport au traitement fulvestrant + placebo, l’association fulvestrant + capivasertib montre un bénéfice significatif sur la survie sans évènement avec une médiane de 7,2 mois contre 3,6 mois pour le bras de référence (HR 0,60, IC95% : 0,51-0,72, p < 0,001).

Il s’agit donc d’une réduction de 40% du risque de progression. Par ailleurs, on retrouve une amélioration du taux de réponse objective de 22,9% pour l’association fulvestrant + capivasertib, contre 12,2% pour le bras de référence. 

Un bénéfice indépendant d’une altération de la voie AKT

Ce bénéfice est similaire, que les tumeurs présentent ou non, une altération de la voie AKT. En cas d’altération (41% des tumeurs), la PFS médiane est de 7,3 mois contre 3,1 mois pour le bras de référence (HR 0,50, IC95% 0,38-0,65, p < 0,001). De plus, le taux de réponse objective de 28,8% contre 9,7 % pour le bras de référence. En absence d’altération, la PFS médiane est de 7,2 mois contre 3,7 mois (HR0,70, IC95% 0,56-0,88) pour le bras de référence. 

De façon intéressante, ce bénéfice est retrouvé dans l’ensemble des sous-groupes prédéfinis par l’étude (métastases hépatiques - traitement antérieur par inhibiteur de cycline) 

Lors de la présentation, bien qu’encore immature, il semble exister une amélioration de la survie globale avec le capivasertib (HR à 0,74, IC95% 0,56-0,98).

Une option de 2^ème ligne ?

Le profil de tolérance reste comparable aux données connus des inhibiteurs de cette voie avec diarrhée, rash cutanée et hyperglycémie. Cependant, les événements de G3 restent acceptables avec 9,3% de diarrhées, 6,2% de rash maculopapulaire, 2,3% hyperglycémie et 2% mucite.

Le capivasertib en association au fulvestrant semble ainsi une option thérapeutique intéressante en 2^ème ligne après des inhibiteur d’aromatase et de cycline.