LMC : un traitement prometteur en cas d'échec des inhibiteurs de la tyrosine kinase

L'étude est une phase I qui avait pour objectif principal d'évaluer la dose maximale tolérée et/ou recommandée de l'asciminib dans la leucémie myéloïde chronique. Chez des malades déjà lourdement traités (2/3 avaient reçu au moins 3 ITK), la dose maximale n’a pas été atteinte mais l'analyse de l'efficacité et de la tolérance de l’asciminib est prometteuse.

Des réponses hématologiques et moléculaires durables sont mises en évidence aussi bien chez les patients porteurs ou non de la mutation T3115i, pour qui les traitements par inhibiteurs de la tyrosine kinases ne sont pas utilisables. L'étude est publiée dans le New England Journal of Medecine.

Une tolérance correcte

L'étude a suivi 150 patients pendant une durée moyenne de 59 semaines. Un groupe de patients recevait le traitement une fois par jour (doses de 80 à 200 mg), un deuxième groupe recevait le traitement deux fois par jour (doses de 10 à 200 mg).

Des effets indésirables limitant la dose sont mis en évidence chez 5 des 98 patients traités par deux doses quotidienne d'ascinimib et chez 3 des 52 patients traités par une dose quotidienne.

Il s'agit dans la majorité des cas d'une élévation du taux de lipase, asymptomatique ou associée à une pancréatite clinique. Les autres effets indésirables courants comprennent la fatigue, les céphalées, l'arthralgie, l'hypertension et la thrombocytopénie.

LMC et résistances aux ITK

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase actuellement approuvés ciblent principalement le site de liaison à l'ATP du BCR-ABL1, et environ la moitié des résistances cliniques sont en rapport avec l'acquisition de mutations dans cette région de la kinase, avec des changements conformationnels qui rendent les inhibiteurs de la tyrosine kinase actuels inactifs.

La mutation T315I « gatekeeper », signalée chez environ 20 % des patients ayant des mutations, est particulièrement préoccupante parce qu'elle est associée à une résistance à tous les inhibiteurs de la tyrosine kinase cliniquement disponibles, sauf le ponatinib.

Un autre site d’action

L'asciminib est un inhibiteur du BCR-ABL1 puissant et spécifique par voie orale qui se distingue des inhibiteurs de la kinase ABL1 disponibles en ce qu'il ne se lie pas au site de liaison de l'ATP de la kinase. L'asciminib agit, en effet, comme un inhibiteur allostérique et s'engage dans une poche vide sur un site du domaine kinase normalement occupé par l'extrémité N-terminale myristoylée de ABL1, un motif qui sert d'élément régulateur allostérique négatif et qui est perdu lors de la fusion de ABL1 avec le BCR.

En se liant au site myristoyl, l'asciminib imite le myristate et rétablit l'inhibition des kinases. En raison de la conformation distincte de la poche myristoyl, l'asciminib a une forte sélectivité pour les kinases ABL1 et, hypothétiquement, ABL2, avec une activité contre le BCR-ABL1 non muté et tous les mutants du site ATP observés en clinique, y compris le T315I.

Un nouvel espoir raisonnable

Les résultats d’efficacité de cette étude, ainsi que ceux concernant les effets indésirables de l'ascinimib sont à interpréter avec prudence, car ils sont issus d'objectifs secondaires pour lesquels le design de l'étude n'avait donc pas été construit initialement. La méthodologie utilisée n'est donc pas la plus appropriée pour conclure de manière certaine.

Les résultats de cette étude renforcent l'espoir de l'efficacité de l'ascinimib dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques lorsque les inhibiteurs de la tyrosine kinase ne sont pas efficaces, soit secondairement, soit d’emblée dans les formes mutées T315I. Des études supplémentaires de phase 2 et 3 sont cependant nécessaires pour valider l'efficacité et la tolérance de cette molécule, actuellement utilisée avec autorisation temporaire (ATU) mais sans AMM aux USA.