Leucémie aiguë myéloïde : la midostaurine améliore la survie des formes mutées FLT3

Chez les patients atteints de LAM avec mutation FLT3, l'addition de midostaurine, un inhibiteur de kinase multi-cibles, par voie orale à la chimiothérapie standard (en induction et en entretien) allonge très significativement la survie sans événement et la survie globale.

La survie globale médiane est de 74,7 mois dans le groupe midostaurine (IC95%, 31,5-non atteinte) contre 25,6 mois dans le groupe placebo (IC95%, 18,6-42,9) (p = 0.009), sans différences significatives de survie entre les sous-groupes selon la publication du New England Journal of Medicine.

Une solide étude de phase 3

L’étude a concerné 3277 patients, âgés de 18 à 59 ans, qui avaient une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3. Les patients ont tous reçus la chimiothérapie standard dite « 3 + 7 » (traitement d'induction avec daunorubicine et cytarabine et traitement de consolidation avec une dose élevée de cytarabine) et ils ont été randomisés entre un bras midostaurine et un bras placebo. Ceux qui étaient en rémission après le traitement de consolidation ont ensuite eu un traitement de maintenance où ils ont reçu soit la midostaurine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée selon le sous-type de la mutation FLT3 : mutation ponctuelle dans le domaine de la tyrosine kinase (TKD) ou duplication (ITD) avec un ratio élevé (> 0,7) ou un faible ratio (0,05 à 0,7) de mutant de type « sauvage » (ITD [high] et ITD [low], respectivement). La transplantation allogénique était autorisée. Le principal critère d'évaluation était la survie globale.

Allongement de la survie globale

717 patients ont été randomisés : 360 dans le groupe midostaurine et 357 dans le groupe placebo. Le sous-type FLT3 est ITD (high) chez 214 patients, ITD (low) chez 341 patients et TKD chez 162 patients.

La survie globale est significativement plus longue dans le groupe midostaurine que dans le groupe placebo (RR pour les décès, 0,78 ; P unilatéral = 0,009), tout comme la survie sans événement (RR pour l'événement ou le décès, 0,78 ; P unilatéral = 0,002). Dans l'analyse principale et dans une analyse où les données pour les patients qui ont subi une transplantation ont été exclues, le bénéfice de la midostaurine est cohérent dans tous les sous-types de mutation FLT3. Le taux d'événements indésirables graves est similaire dans les deux groupes, sans majoration significative sous midostaurine. En pratique La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie très hétérogène qui reste difficile à traiter, surtout chez le sujet âgé ou avec comorbidités et en cas de mutations génétiques.

En pratique

Chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, une mutation FLT3 est présente chez 30% des patients et est un facteur de mauvais pronostic et de résistance au traitement lorsque les mutations sont dupliquées (ITD élevé).

En dépit des nombreuses recherches depuis 40 ans, le traitement standard de la LAM chez les sujets jeunes reste la chimiothérapie standard dite « 3 + 7 » : traitement d'induction avec daunorubicine et cytarabine et traitement de consolidation avec une dose élevée de cytarabine et avec ou sans greffe de moelle.

Chez les patients jeunes souffrant de LAM avec mutation FLT3, l'addition à la chimiothérapie standard (en induction et en entretien) de midostaurine, un inhibiteur de kinase multi-cible par voie orale, allonge très nettement et très significativement la survie globale : ceci résulte en une diminution de 22% du risque de décès par rapport au traitement standard. Ce gain de survie se produit sans modification ni aggravation des effets secondaires.

Les groupes de traitement sont bien équilibrés en ce qui concerne l'âge, la race, le sous-type FLT3, le risque cytogénétique et le nombre de globules sanguins, mais pas par rapport au sexe (51,7% dans le groupe midostaurine contre 59,4% dans le groupe placebo sont des femmes, P = 0,04).