Hématologie
Car-T: les lymphocytes T CD4⁺ sont impliqués dans les événements indésirables d'origine immunitaire
Une nouvelle classe d'effets secondaires liée à l'administration des Car-T serait liée à un processus immunitaire. Elle relève d'un tableau clinique spécifique qui augmente la mortalité hors rechute. Certains facteurs de risque ont toutefois été identifiés.
- Nemes Laszlo/iStock
Les thérapies par cellules CAR-T ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) ont transformé la prise en charge du myélome multiple réfractaire ou en chute, avec des réponses profondes et durables chez de nombreux patients. Cependant, ces traitements s'accompagnent parfois d'effets indésirables immunitaires tardifs et atypiques, différents des libérations classiques bien décrites (syndrome de libération de cytokines – CRS, neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires – ICANS, et autres libérations hématologiques liées aux cellules effectrices). Il s'agit de manifestations que les auteurs désignent comme des effets indésirables immunitaires associés aux CAR-T (CirAEs). Dans une étude rétrospective publiée dans Nature Medicine en janvier 2026, le taux de mortalité sans rechute à 1 an était de 17 % chez les patients présentant des événements indésirables d'origine immunitaire associés à la thérapie par cellules CAR-T, contre 2,7 % chez ceux n'en présentant pas.
13,6% des patients ont développé des CirAEs
Dans une cohorte de 198 patients traités par ciltacabtagene autoleucel ou idecabtagene vicleucel entre juin 2021 et décembre 2024, 27 patients (13,6 %) ont développé des CirAEs, avec une diversité clinique notable : paralysies des nerfs crâniens, symptômes parkinsoniens, entérite/entéocolite, etc. sévères.
L'étude clinique et mécanistique menée par Ho et al. met en évidence que ces légères sont fortement associées à l'expansion et à l'infiltration de cellules CAR-T de phénotype CD4⁺ plutôt qu'à des populations CD8⁺. Dans tous les échantillons tissulaires disponibles (y compris liquide céphalorachidien lors des CirAEs neurologiques), les infiltrats CAR-T étaient majoritairement CD4⁺ et porteurs d'un profil transcriptionnel cytotoxique.
Les CirAEs miment des poussées auto-immunes, comparables à celles observées avec les inhibiteurs de checkpoints immunitaires.Ces tableaux sont souvent atypiques, parfois sévères, et hors des cadres diagnostiques standards connus.
Quels sont les mécanismes physiopathologiques ?
Contrairement au syndrome de relargage des cytokines (CRS) et au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS) lié à une activation endothéliale et neuro-inflammatoire aiguë, les CirAE sont dus à :une réponse immunitaire tissulaire directe, médiée principalement par des cellules CAR-T CD4⁺.
Il s'agit donc d'une maladie immunitaire « off-tumor », proche d'une maladie auto-immune induite.
En pratique , les CirAEs sont associés à une mortalité non liée à la chute, à un risque de retard diagnostique, car ils sont encore mal connus, à des difficultés thérapeutiques (souvent corticoréponse partielle)
Pour les cliniciens, il est donc nécessaire d'évoquer l'apparition de CirAEs devant tout symptôme inflammatoire tardif inexpliqué. Ce qui implique de surveiller le profil lymphocytaire et CD4/CD8 après CAR-T et d'envisager précocement une prise en charge immunosuppressive ciblée. Dans le même temps, le risque de chute, d'infection ou d'ICANS tardif doit être écarté
Sur le plan clinique, certains facteurs prédictifs indépendants de l'apparition de CirAEs ont été identifiés comme un compte absolu des lymphocytes très élevé (> 2,4 × 10³/µL) dans les 14 jours suivant l'administration des Car-T, un rapport CD4 : CD8 > 1 dans le produit cellulaire d'aphérèse, et une tendance plus élevée avec ciltacabtagene autoleucel comparé à idecabtagene vicleucel.
Un cas remarquable documenté dans l'article concernait un patient présentant trois manifestations distinctes de CirAEs en association avec une expansion extrême des cellules CD4⁺ CAR-T (197 × 10³/µL). In vitro, cette expansion pourrait être inhibée par des agents bloquant le récepteur CCR5, suggérant des pistes thérapeutiques potentielles.
Une augmentation de la mortalité
Les auteurs soulignent également que l'apparition de CirAEs entraîne une augmentation significative de la mortalité non liée à une rechute tumorale, avec un risque ratio de 5,2 pour la mortalité hors chute, ce qui en fait une complication cliniquement pertinente à mieux comprendre et prévenir.
D'un point de vue physiopathologique, les analyses transcriptomiques et protéomiques indiquent que les cellules CD4⁺ CAR-T infiltrantes expriment des marqueurs cytotoxiques élevés (granulysine, granzyme K, etc.) et sont attirées par des gradients chimiotactiques spécifiques dans les tissus touchés. Par exemple, des chimiokines pro-inflammatoires comme CXCL10, CCL2 et CCL3 étaient enrichies dans le liquide céphalorachidien lors des CirAEs neurologiques. Ce qui pourrait expliquer le siège préférentiel des CAR-T CD4⁺ dans ces sites.
Sur le plan pratique, ces résultats présentent l'importance d'une surveillance étroite des profils lymphocytaires après administration des Car-T notamment du rapport CD4/CD8 et du pic d'expansion des lymphocytes, pour identifier les patients à risque. Ils ouvrent également la voie à des stratégies préventives ou thérapeutiques ciblant spécifiquement les circuits d'activation/trafic des CD4⁺ CAR-T, notamment via des inhibiteurs de chimio-cancéines ou d'autres médiateurs immunitaires.
Au final cette étude apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sous-tendant une classe émergente de déficiences post-CAR-T, les CirAEs, en mettant en évidence un rôle central des cellules CAR-T de phénotype CD4⁺ dans leur genèse. Ces données permettent d'améliorer la prévention, la surveillance et éventuellement la prise en charge ciblée de ces effets indésirables immunitaires tardifs.
