Cancer du col : le pembrolizumab, dès le stade localement avancé

Depuis la présentation à l’ESMO 2021 de l’étude KEYNOTE 826, le Pembrolizumab fait partie intégrante de la prise en charge des cancers du col de l'utérus métastatiques en première ligne de traitement pour des tumeurs PDL1 surexprimé (≥ 1 %) en association à une chimiothérapie par sels de platine et Paclitaxel, -/+ Bévacizumab avec un bénéfice en survie globale et survie sans progression.

La place de l'immunothérapie dès le stade non métastatique a déjà été évaluée par l'essai CALLA, étude de phase III testant l'adjonction du Durvalumab à la radio/chimiothérapie, pour les stades localement avancés. Cependant, cette étude a malheureusement des résultats négatifs concernant le critère de jugement principale de survie sans progression.

Une combinaison dès le stade IB2, N+

L’essai ENGOT-CX11, testant l'ajout du Pembrolizumab au traitement standard de radio/chimiothérapie des cancers du col localement avancé est positif avec une survie sans progression à 24 mois de 67,8 % dans le bras expérimental versus 53,3 %, et une tendance favorable en survie globale.

En pratique, 1 060 patientes avec un cancer du col avancé, de stade, selon la classification FIGO 2014, au moins IB2-IIB avec atteinte ganglionnaire, ou stade III-IVa quel que soit le statut ganglionnaire, non prétraitées, nouvellement diagnostiquées, ont été randomisées selon un schéma 1:1 pour recevoir une association par Pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines pendant 5 cycles) en association à une radiothérapie (technique IMRT ou VMAT) potentialisée par Cisplatine 40 mg/m2 (5 cycles, hebdomadaire), suivie d'une curiethérapie, et d'un traitement d'entretien par Pembrolizumab 400 mg toutes les six semaines pour 15 cycles (n=529). Le bras contrôle concernait la radio chimiothérapie (avec une sixième dose de cisplatine optionnelle) curiethérapie selon le même schéma décrit, avec placebo (N = 131).

Les patientes étaient stratifiées selon le type de radiothérapie reçue, le stade initial (IB2-IIB vs III-IVa) et la dose totale de radiothérapie prévue (< 70 Gy versus ≥ 70 Gy). Le critère de jugement principal était la survie sans progression, la survie globale, et les critères secondaires la survie sans progression à 24 mois, le taux de réponse objective et la tolérance.

Un bénéfice de 30 % en survie sans progression

La médiane de suivi global est de 17,9 mois : on note un âge médian de 49 ans dans le bras Pembrolizumab et 50 ans dans le bras placebo, un statut PDL1 ≥ 1 % chez respectivement 84,9 % et 93,8 % des patientes, une majorité de stade III-IVa (55,6 % versus 57,3 %), un envahissement ganglionnaire pelvien et para-aortique chez 19 % des patientes, une majorité de patients traités selon la technique IMRT ou VMAT (88,7 % versus 88,5 %), avec une dose de radiothérapie ≥ 70 Gy pour 91 % des patientes. Le nombre médian de cures de Cisplatine reçues est de 5 dans chaque bras de traitement, et de 11 pour le Pembrolizumab.

L'étude démontre une augmentation de la survie sans progression avec une médiane non atteinte à 24 mois, et estimée à 67,8 % dans le bras Pembrolizumab versus 57,3 % dans le bras placebo (HR=0,70 ; IC 95 %, 0,55-0,89 ; P=0,0020). Dans les sous-groupes, ce gain de survie sans progression est majoritaire en cas de stade FIGO III-IVa (HR = 0,58). Concernant les données de survie globale, ces dernières sont immatures mais on note néanmoins une tendance plutôt en faveur du bras Pembrolizumab avec une survie globale à 24 mois de 87,2 % versus 80,8 % dans le bras standard (HR=0,73 ; IC 95 %, 0,49-1,07). Concernant les critères de jugement secondaires, on note un taux de réponse objective à 79,3 % dans le bras expérimental versus 75,9 % dans le bras standard, avec respectivement une réponse complète de 50,7 % versus 48,7 %.

Concernant la tolérance, on observe une toxicité de grade ≥3 reliée au traitement chez 67 % des patientes du bras Pembrolizumab versus 60,6 % du bras placebo, majoritairement hématologique.

En pratique, bien qu'on ait l'impression d'un bénéfice surtout avéré pour les stades localement avancés, le Pembrolizumab en association à la radio/chimiothérapie semble être le nouveau standard de prise en charge de cette population de patiente.