Tofacitinib : risques cardiovasculaires et oncologiques supérieurs aux anti-TNF

Le laboratoire Pfizer a annoncé cette semaine les résultats préliminaires de l’étude Orale Surveillance, l’étude de sécurité post-mise sur le marché du tofacitinib (Xeljanz®) demandée par la FDA, l’agence de santé américaine. Tant au regard des risques de cancers et d’évènements cardiovasculaires graves (MACE), le moins que l’on puisse dire, c’est que ces résultats ne sont pas bons.

Des signaux en faveur d’un sur-risque de cancers et de MACE avaient été déjà relevés dans les essais cliniques pivots du tofacitinib. Ces complications étaient déjà mentionnées dans la notice de la boite tofacitinib et dans le Vidal (maladie thromboembolique veineuse, tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives, cancers cutanés non-mélanomateux, risques cardiovasculaires…). Mais la confirmation dans une vaste étude de sécurité de ces complications n’est pas de bon augure pour ce médicament anti-JAK.

Sur-risque cardiovasculaire et oncologique

Dans l'essai ouvert randomisé, Orale Surveillance, et par rapport aux polyarthrite rhumatoïde de plus de 50 ans sous anti-TNF, les malades qui ont reçu du tofacitinib (5 ou 10 mg/jour = analysés ensemble) ont des taux significativement plus élevés de cancers (11,3 contre 7,7 pour 1 000 personnes-années d'exposition au médicament ; HR 1,48, IC 95% 1,04-2,09).

Des taux plus élevés d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) sont également observés avec le tofacitinib (9,8 contre 7,3 pour 1 000 personnes-années ; HR 1,33, IC 95% 0,91-1,94). Ces chiffres ne permettent pas de répondre aux critères de non-infériorité retenus dans l'essai.

Un large essai randomisé

L'étude de sécurité Orale Surveillance est une étude prospective, randomisée, en ouvert, sur 4 362 patients souffrant d’une polyarthrite rhumatoïde et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire associé. Elle a comparé les patients, soit sous 5 ou 10 mg/jour de tofacitinib, soit sous traitement anti-TNF (adalimumab ou étanercept).

Les effets indésirables ont été regroupés pour les deux doses de tofacitinib afin de pouvoir évaluer les principaux éléments du critère composite (mais qui n’ont pas encore été analysés). Les taux d'incidence du MACE sont légèrement plus élevés à la dose de 10 mg qu'à celle de 5 mg (10,5 contre 9,1 pour 1 000 personnes-années), par contre, les taux d'incidence de cancers ne semblent pas différer entre les 2 doses. Pour mémoire, suite à un signal de risque accru d'embolie pulmonaire et de mortalité à la dose la plus élevée, les patients du groupe des 10 mg avaient été mis secondairement sous la dose de 5 mg en 2019 et les agances de santé avaient émis des restrictions d'utilisation aux patients avec risque thriomboemboliques.

Quel avenir pour le tofacitinib ?

Le tofacitinib, un anti-JAK 1 et 3 oral, est approuvé en France et en Europe dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la rectocolite hémorragique et, aux USA, la polyarthrite juvénile. L’étude ORAL Surveillance a été réalisée chez les malades souffrant de polyarthrite rhumatoïde de plus de 50 ans.

L'étude Orale Surveillance devrait fournir bientôt des données sur d'autres paramètres de sécurité, tels que les éléments des critères composites, lest taux d'embolie pulmonaire et la mortalité, ainsi que sur l'efficacité comparative. Les agences de santé américaine et européenne devraient se réunir prochainement pour discuter de cette étude avec la possibilité d’une restriction des indications de ce médicament dont le principal avantage est la prise orale par rapport aux anti-TNF), voire le retirer du marché.