Adénocarcinome oeso-gastrique résécable : l’immunothérapie va-t-elle arriver en péri-opératoire ?

L’essai MATTERHORN est un essai international randomisé évaluant la combinaison 5-fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine et docétaxel (FLOT) plus durvalumab (anti-PD-L1) (bras expérimental) versus FLOT plus placebo (bras standard). Les patients éligibles devaient présenter un adénocarcinome oeso-gastrique résécable (>T2 N0-3 M0/T0-4 N1-3 M0), pouvoir recevoir une chimiothérapie par FLOT, et être naïfs de traitement.

Le protocole comportait 4 cycles de FLOT pré et post-opératoire combinés à du durvalumab (anti-PD-L1) toutes les 4 semaines qui était poursuivi pour 10 cycles en post-opératoire. Le critère principal de jugement était la survie sans événements (EFS), c’est-à-dire la survie sans décès, ni progression, ni récidive post-opératoire. Les critères secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse pathologique complète (pCR) et la tolérance.

Des taux de réponse pathologique élevés

A cet ESMO 2023 il a été présenté les résultats intermédiaires sur le taux de pCR et les résultats de la chirurgie. Il y avait 474 patients par bras : une majorité de tumeurs gastriques (68 %), cT3 (66 %) et cN+ (70 %). Le taux de pCR était significativement augmenté de 19 % (15,8–23,0) dans le bras FLOT durvalumab versus 7 % (5,0–9,9) dans le bras FLOT placebo (OR=3,08 ; IC95 % 2,03-4,67; p < 0,00001) (Tableau 1). Le taux de réponse quasi-complète était également augmenté.

 

Tableau 1. Efficacité et tolérance

	FLOT plus durvalumab	FLOT plus placebo	p
pCR (95 % CI)	19 % (15,8–23,0)	7 % (5,0–9,9)	OR = 3,08 (2,03–4,67); p < 0,00001
pCR/pnCR  (95 % CI)	27 % (22,9–31,0)	14 % (11,3–17,8)	OR = 2,19 (1,58–3,04); p < 0,00001
Taux de chirurgie (95 % CI)	87 % (83,3–89,6)	84 % (80,6–87,4)	OR = 1,23 (0,85–1,76)
Résection R0 (95 % CI)	86 % (82,2–89,0)	86 % (82,1–89,0)	OR = 1,00 (0,68–1,48)
Effets secondaires grade 3/4	69 %	68 %
Effets secondaires reliés au traitement de grade 3/4	58 %	56 %

pCR/pnCR : réponse complète/quasi-complète

Le taux de résection R0 était identique dans les 2 bras de traitement, de même que les complications post-opératoires et les taux d’effets secondaires. En revanche dans le bras FLOT plus durvalumab il y avait plus de réduction tumorale (pT0 21% versus 10% et pN0 47% versus 33%).       

Conclusions et perspectives

Même si l’essai MATTERHON montre une augmentation du taux de pCR il faut attendre les résultats de survie pour conclure à la positivité de l’essai. De plus l’essai KEYNOTE 585 avec le même schéma est négatif en EFS selon les hypothèses pré-définies (44,4 mois versus 25,3 mois ; HR=0,81; 95 % CI 0,67-0,99 ; p = 0,0198), alors que le taux de pCR était augmenté. Néanmoins cet essai utilisait comme chimiothérapie péri-opératoire soit du FLOT soit du 5-FU cisplatine qui n’est plus le standard actuel.

Peut être qu’une sélection des patients sur le score CPS PD-L1 tumoral permettra d’identifier la population avec un gain en survie de l’immunothérapie en péri-opératoire dans les adénocarcinomes oeso-gastriques résécables, comme en situation de non-résécabilité.

Le traitement de référence reste donc le FLOT péri-opératoire sans immunothérapie pour les adénocarcinomes oeso-gastriques résécables pMMR/MSS. En revanche la détermination du statut MSI est indispensable pour inclure ces patients dans les essais d’immunothérapie en cours avec des stratégies de « wait and watch ».