La réalisation de biopsies liquides séquentielles à la recherche de mutation ERS1 sous anti-aromatase pourrait permettre d’obtenir de manière non-invasive des informations sur l’évolutivité tumorale avec un impact thérapeutique dans un sous-groupe de malades.

L’association hormonothérapie par anti-aromatase et inhibiteur CDK4/6 est le traitement de référence en 1re ligne des cancers du sein RH+/HER2- métastatiques. L’apparition d’une mutation activatrice, ESR1, du gène du récepteur à l’œstrogène, rend son activité indépendante à ce dernier et entraine, de fait, une résistance aux anti-aromatases. Bien que rares au diagnostic (<5%), ces mutations sont finalement présentes chez plus de 30% des patients progressifs après une 1religne d’anti-aromatase. Du fait d’un mécanisme d’action différent, les SERDs, conservent une activité indépendante de cette mutation.

L’essai de phase 3, PADA 1, évalue la faisabilité et l’impact clinique du remplacement d’un anti-aromatase par du fulvestrant, dès l’apparition d’une mutation ESR1, en 1re ligne métastatique de cancer du sein RH+-HER2-. Cet essai, réalisé en collaboration entre l’Unicancer et le groupe de recherche GINECO, a été présenté en session oral, par le Pr Bidard, au San Antonio Breast cancer symposium.

Design du guerrier 

Cet essai repose sur la recherche, tous les 2 mois, de la mutation ESR1 par PCR digital sur ADN tumoral circulant. Lors de l’apparition de la mutation et en l’absence de progression clinique ou radiologique, les patients au préalable traités par IA et palbociclib sont randomisés soit pour poursuivre le traitement soit pour changer l’IA par du fulvestrant avec poursuite du palbociclib.

Enfin, une 3e étape permet aux patients traités dans le bras standard et présentant une progression clinico-radiologique de bénéficier d’un cross over avec l’introduction du fulvestrant.

La victoire de PADA 1 :

Au total, 1017 patients sont inclus dans cet essai. Une mutation ESR1, sans progression clinique ou radiologique, est observée chez 172 patients, dont 84 randomisés dans le bras poursuite anti-aromatase-palbociclib et 88 dans le bras Fulvestrant-palbociclib.

Après 26 mois de suivi médian, le remplacement d’un anti-aromatase par du fulvestrant permet de réduire de 39% le risque de progression, avec une PFS médiane qui passe respectivement de 5,7 mois à 11,9 mois (HR=0,61; IC 95% (0,4-0,86), p=0,005).

Un cross over est réalisé chez 47 des 69 patients progressifs dans le bras anti-aromatase-palbociclib avec alors une PFS (2) médiane de 3,5 mois. Cette 2e PFS ne semble pas rattraper le bénéfice permis par un changement précoce d’hormonothérapie et suggère ainsi l’importance d’un relai thérapeutique dès l’apparition de la mutation ESR1.

PADA 1, vers des « biopsies liquides » en routine ?

Cet essai démontre la faisabilité d’une recherche de mutation ERS1 sur ADN tumoral circulant, permettant d’obtenir de manière non invasive et séquentielle des informations sur l’évolutivité tumorale avec un impact thérapeutique et un bénéfice clinique (doublement de la survie sans progression).

Bien que le bénéfice n’apparaisse, finalement, que pour un faible nombre de patients (17% des patients inclus), qu’on ne dispose pas des données en survie globale, et que ces résultats doivent être confirmés (essai de phase 2 INTERACT et essai de phase 3 SERENA-6 avec SERD oral), cet essai rend compte de la possibilité de la réalisation de biopsies liquides pour suivre et accéder à des informations précoces pouvant avoir de véritables impacts cliniques.

Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Bachelot T, et al. Fulvestrant-palbociclib vs continuing aromatase inhibitor-palbociclib upon detection of circulating ESR1 mutation in HR+ HER2- metastatic breast cancer patients: Results of PADA-1, a UCBG-GINECO randomized phase 3 trial. Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; virtual. Abstract GS3-05.