Deux stimulateurs oraux de la guanylate cycles solubles ne donnent aucun bénéfice fonctionnel significatif dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, une maladie encore orpheline.

Dans le JAMA, 2 essais, VITALITY-HFpEF9 et CAPACITY-HFpEF10, ont évalué l'utilisation de 2 stimulateurs oraux de HFpEF (sGC) sur les capacités fonctionnelles de malades souffrant d’insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d’éjection préservée (HFpEF).

Bien que les 2 stimulants directs de guanylate cyclase des deux essais ciblent la voie cGMP, les résultats sont négatifs sur leur critère principal. Cependant, l'effet potentiel de ces médicaments sur la diminution d'une réponse vasculaire altérée n'a pas été étudié auparavant chez les patients atteints de HFpEF et ne peut être déduit que par les effets hypotenseurs chez les patients.

2 essais randomisés versus placebo

Dans l'essai VITALITY-HFpEF, le vericiguat a été testé versus placebo chez 789 patients avec une HFpEF chronique, une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 45% et des symptômes de classe II à III de la New York Heart Association dans les 6 mois suivant un événement récent de décompensation (hospitalisation pour IC ou diurétiques intraveineux pour IC sans hospitalisation) et des peptides natriurétiques élevés.

Dans l'essai CAPACITY-HFpEF, le praliciguat a été évalué versus placebo chez 196 patients souffrant d'IC et d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 40 %, d'une altération du pic de consommation d'oxygène (V̇o2) et d'au moins deux affections associées à une carence en NO (diabète, hypertension, obésité ou âge avancé).

Une population hétérogène

Dans l'ensemble, les résultats de ces deux essais cliniques randomisés sur les stimulateurs directs de la guanylate cyclase chez les patients atteints de HFpEF, ainsi que les études antérieures qui ont tenté de modifier la guanylate cyclase par d'autres moyens, suggèrent que le ciblage de cette voie n'est pas une stratégie efficace pour améliorer le pronostic fonctionnel des patients atteints de HFpEF à court terme.

Cependant, en raison de la grande hétérogénéité des patients, de la durée du suivi et des critères d’évaluation choisis, ces études n'annulent pas le potentiel que ces agents peuvent avoir pour améliorer les patients.

Une maladie de fréquence croissante

Parmi les malades souffrant d’insuffisance cardiaque, près de 50% ont une forme avec fraction d'éjection préservée (HFpEF), et sa prévalence augmente d'environ 1% par an par rapport à celle de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF).

La mortalité de l’insuffisance cardiaque est importante et la HFpEF représente un problème de santé publique important qui va croissant avec le vieillissement de la population, en particulier du fait de l’augmentation de la fréquence des facteurs de risque associés, notamment l'hypertension, l'obésité et le diabète.

Absence de consensus physiopathologique et thérapeutique

Les patients atteints de HFrEF sont traités avec de nombreux traitements organisés par des recommandations, qui sont physiopathologiquement démontrées comme liées à l'atténuation de l'activation neuro-hormonale et au remodelage. A contrario, il n’existe pas un algorithme de traitement bien défini pour les patients atteints de HFpEF, en tout cas, rien qui ne soit basé sur des principes fondamentaux aussi bien établis.

On a émis l'hypothèse que l’évolution de la HFpEF pourrait être modifiée par les traitements de l’HFrEF, notamment les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, la spironolactone et le sacubitril-valsartan. Mais les essais qui ont recruté des milliers de patients n’ont donné aucun résultat, peut-être parce qu’ils ont été testés chez des patients, certe atteints de HFpEF, mais trop hétérogènes.

Une réponse vasculaire anormale

Pour une proportion probablement importante de cette population, les symptômes ne correspondent pas à un déficit de la performance myocardique, mais plutôt une réponse vasculaire anormale impliquant un dysfonctionnement endothélial. On suppose que l'inflammation endothéliale conduisant à une réduction de la biodisponibilité du NO culmine dans une diminution de la production de cGMP par les stimulants directs de guanylate cyclase (sGC).

Les futures études devraient sélectionner les patients atteints de HFpEF sur la base d'un dysfonctionnement endothélial démontrable, et les patients devraient être suivis plus longtemps pour un point final tel qu'une réduction de l'hospitalisation due à l'HF.