cancer de la vessie infiltrant le muscle : une nouvelle association prometteuse en péri-opératoire

L'essai de phase 3 KEYNOTE-B15/EV-304, publié le 22 juillet 2026 dans le New England Journal of Medicine  apporte des  nouvelles données sur la prise en charge périopératoire du cancer de la vessie infiltrant le muscle chez les patients éligibles au cisplatine. Jusqu'à présent, la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, généralement selon un schéma cisplatine-gemcitabine, constituait le standard de traitement avant cystectomie totale avec curage ganglionnaire pelvien. Cette étude randomisée ouverte a comparé cette approche de référence à une stratégie associant l'enfortumab vedotin, un conjugué anticorps-médicament ciblant la nectine-4, et le pembrolizumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD-1, administrés en phase néoadjuvante puis en traitement adjuvant après chirurgie.

808 patients randomisés

Le schéma expérimental prévoyait quatre cycles néoadjuvants d'enfortumab vedotin à 1,25 mg/kg aux jours 1 et 8, associé au pembrolizumab à 200 mg au jour 1, toutes les trois semaines, suivis de la cystectomie puis d'un traitement adjuvant comportant cinq cycles supplémentaires d'enfortumab vedotin et treize cycles de pembrolizumab. Le bras comparateur recevait quatre cycles de cisplatine à 70 mg/m² au jour 1 associé à la gemcitabine à 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, également toutes les trois semaines, suivis de la cystectomie sans traitement adjuvant systématique. Au total, 405 patients ont été randomisés dans le bras enfortumab vedotin-pembrolizumab et 403 dans le bras chimiothérapie conventionnelle, avec un suivi médian de 33,6 mois au moment de l'analyse.

Une réduction relative du risque d'événement ou de décès de 47 %.

Les résultats sont nettement en faveur de la combinaison expérimentale sur l'ensemble des critères de jugement. Pour le critère principal, la survie sans événement à deux ans atteint 79,4 % dans le groupe enfortumab vedotin-pembrolizumab contre 66,2 % dans le groupe chimiothérapie, soit un hazard ratio de 0,53 (IC 95 %, 0,41 à 0,70 ; p<0,001), traduisant une réduction relative du risque d'événement ou de décès de l'ordre de 47 %. Le critère secondaire clé de survie globale confirme cette tendance,avec une survie à deux ans de 86,9 % contre 81,3 % respectivement, correspondant à un hazard ratio pour le décès de 0,65 (IC 95 %, 0,48 à 0,89 ; p bilatéral=0,006). Sur le plan histologique, le taux de réponse pathologique complète après cystectomie est également significativement supérieur avec la combinaison expérimentale : 55,8 % contre 32,5 % (p<0,001), un écart cliniquement important qui conforte la cohérence biologique des résultats de survie.

Il convient de noter que le taux de patients ayant effectivement subi la cystectomie est légèrement inférieur dans le bras expérimental (86,7 %) par rapport au bras chimiothérapie (89,6 %), une différence qui mériterait d'être explorée quant à ses causes.

Plus d'effets secondaires dans le froupe expérimental

Sur le plan de la tolérance, la balance bénéfice-risque doit être nuancée. L'incidence des événements indésirables de grade 3 ou supérieur, toutes causes confondues, est plus élevée dans le groupe enfortumab vedotin-pembrolizumab, à 75,7 %, contre 67,2 % dans le groupe chimiothérapie de référence. Ce surcroît de toxicité, attendu compte tenu du profil combiné d'un conjugué anticorps-médicament et d'une immunothérapie prolongée sur près d'un an en phase adjuvante, devra être mis en balance avec le bénéfice de survie observé lors de la discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire, en particulier chez les patients présentant des comorbidités susceptibles d'être aggravées par une toxicité cutanée, neurologique périphérique ou immuno-médiée.

En France, L'enfortumab vedotin et le pembrolizumab disposent chacun d'autorisations de mise sur le marché européennes dans d'autres indications du cancer urothélial, notamment en situation métastatique, mais l'extension à la situation périopératoire du cancer infiltrant le muscle nécessitera une évaluation réglementaire dédiée par l'EMA puis par l'ANSM et la HAS avant toute intégration dans les référentiels nationaux 

Sur le plan méthodologique, il s'agit d'un essai ouvert, ce qui expose à un risque de biais dans l'évaluation de certains critères, bien que la survie globale et la survie sans événement constituent des critères relativement objectifs. Le suivi médian de moins de trois ans, reste encore limité pour établir des conclusions définitives sur la survie à long terme et sur le risque de rechutes tardives, notamment en lien avec la durée du traitement adjuvant par pembrolizumab. Des analyses de sous-groupes, en particulier selon le statut d'expression de PD-L1, le stade tumoral initial et l'histologie, seraient utiles pour affiner l'identification des patients les plus susceptibles de bénéficier de cette stratégie.

En conclusion, cette étude de phase 3 démontre la supériorité de l'association périopératoire enfortumab vedotin-pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante cisplatine-gemcitabine chez les patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle éligibles au cisplatine, sur les critères de survie sans événement, de survie globale et de réponse pathologique complète, au prix d'une toxicité accrue. Ces résultats pourraient, sous réserve d'une évaluation réglementaire favorable, redéfinir le standard thérapeutique périopératoire dans cette indication, en s'inscrivant dans la continuité des données déjà positives de cette association en situation métastatique.