Hématologie
Lymphome B à grandes cellules en rechute/réfractaire : l'heure d'infusion des CART influence- t-elle les résultats ?
Les thérapies par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CART) ont transformé la prise en charge du lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) en rechute ou réfractaire, offrant une chance de guérison à près de la moitié des patients qui, auparavant, disposaient de peu d'alternatives thérapeutiques. Dans ce contexte d'optimisation continue des pratiques, la chronobiologie (science étudiant l'influence des rythmes biologiques circadiens sur les fonctions physiologiques et les réponses thérapeutiques) s'impose progressivement comme un paramètre potentiellement modulable pour améliorer l'efficacité des immunothérapies. Si des données convergentes suggèrent un bénéfice associé à l'administration matinale des inhibiteurs de checkpoints immunitaires, la question reste entière pour les CART, dont le mécanisme d'action, fondé sur une expansion cellulaire ex vivo et une activation lymphocytaire massive in vivo, diffère profondément des autres immunothérapies. Dowling et al. apportent dans un numéro de Blood des données originales issues de la pratique clinique australienne pour tenter de répondre à cette question.
- Nemes Laszlo/iStock
L'impact de la chronobiologie sur l'efficacité des immunothérapies suscite un intérêt croissant dans la communauté onco-hématologique. Des données mécanistiques solides montrent que les rythmes circadiens régulent finement l'activité des lymphocytes et la sécrétion de cytokines, fournissant une base biologique plausible à un effet de l'heure d'administration (1). Plusieurs études rétrospectives suggèrent ainsi qu'une infusion matinale des inhibiteurs de checkpoints immunitaires améliore le pronostic dans le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules et d'autres tumeurs solides, un résultat désormais conforté par un essai randomisé de phase III récemment publié dans Nature Medicine. Dans le domaine des CAR T-cells (CART), des données précliniques dans un modèle murin de DLBCL indiquent une meilleure efficacité d'un CART anti-CD19 administré le matin (2), et deux grandes études rétrospectives cliniques publiées récemment rapportent des résultats discordants quant à l'impact de l'heure d'infusion. Ce débat, aux implications logistiques et organisationnelles considérables pour les centres d'hématologie, justifiait une évaluation rigoureuse en vie réelle (3).
Une étude australienne de large envergure
Dowling et al. rapportent les résultats d'une analyse rétrospective multicentrique conduite au sein du consortium australien AusCART, incluant 584 patients traités par CAR-T autologues anti--CD19 (axicabtagène ciloleucel (axi-cel) ou tisagenlecleucel (tisa-cel)) pour un DLBCL entre Janvier 2020 et Décembre 2024. L'objectif principal était d'évaluer la survie sans progression (SSP) selon l'heure d'infusion, dichotomisée à midi. Des analyses de sensibilité préspécifiées ont été réalisées avec un seuil alternatif à 15h, une division de la journée en tiers, ainsi qu'une analyse restreinte aux patients traités par axi-cel, afin de maximiser le contraste diurne. L'âge médian était de 66 ans, 62% des patients étaient de sexe masculin, et 68% avaient reçu de l'axi-cel. Les caractéristiques basales (notamment le PS ECOG, les LDH, la CRP et la ferritine) étaient bien équilibrées entre les groupes, garantissant la comparabilité des populations. La grande majorité des infusions (71%) était réalisée l'après-midi, avec une heure médiane d'infusion à 13h20, reflet des pratiques réelles en centre hospitalier.
L'heure d'infusion : un facteur sans impact sur la survie ni la réponse !
En analyse univariée et multivariée, aucune différence significative de SSP n'a été observée entre les patients infusés le matin et ceux infusés l'après-midi (HR 0,90 [IC95% 0,71–1,16], p=0,42). De même, la survie globale (SG) n'était pas différente après ajustement sur les cofacteurs connus (notamment le produit reçu, le sexe, la réponse au bridging, le PS ECOG et les LDH (HR 0,87 [0,65–1,17], p=0,36)), l'avantage apparent en faveur de l'après-midi observé en analyse univariée s'expliquant par un déséquilibre de répartition entre axi-cel et tisa-cel. Les taux de réponse globale (83% vs 77%, p=0,13) confirmaient également l'absence d'effet de l'heure sur le devenir des patients. De manière remarquable, les analyses en spline, permettant une modélisation continue de l'heure d'infusion, ne révélaient aucune tendance significative à aucun moment de la journée après ajustement. Ces résultats contrastent avec ceux de Luan et al. (4), qui avaient retrouvé un bénéfice indépendant associé à une infusion matinale, illustrant les limites inhérentes aux études rétrospectives.
Ni toxicité accrue, ni expansion cellulaire modifiée
Sur le plan de la tolérance, les taux de syndrome de relargage cytokinique (SRC) de grade ≥3 et de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) de grade ≥3 étaient comparables entre les patients infusés le matin et ceux infusés l'après-midi (SRC : 5% vs 7%, p=0,37 ; ICANS : 18% vs 13%, p=0,10). Ces résultats se confirmaient dans la sous-analyse restreinte aux patients traités par axi-cel, produit réputé plus toxique, écartant ainsi tout effet différentiel lié au type de CART utilisé (SRC grade ≥3 : 5% vs 4%, p=0,52 ; ICANS grade ≥3 : 22% vs 16%, p=0,23). À titre exploratoire, et pour rechercher un signal biologique, l'expansion des CAR-T a été quantifiée par cytométrie de flux à J+7 chez 87 patients traités par axi-cel dans un centre. Aucune variation diurne significative de cette expansion n'était détectée, suggérant que l'heure d'infusion n'influence pas non plus la pharmacodynamie précoce des CART, renforçant ainsi la cohérence entre les données cliniques et biologiques de cette étude.
En conclusion, cette large étude multicentrique en vie réelle ne retrouve pas d'influence cliniquement significative de l'heure d'infusion des CART sur l'efficacité ou la tolérance dans le DLBCL, en contradiction avec certaines données récentes. Les auteurs postulent que la lymphodéplétion préalable et la perturbation des rythmes circadiens dans cette population de patients atteints de lymphome actif pourraient atténuer l'impact de la chronobiologie. En l'état, ces données ne justifient pas de réorganiser les circuits d'administration des CART en fonction de l'heure de la journée, et soulignent la nécessité d'études prospectives pour trancher définitivement cette question.
Références
- Qian DC, Kleber T, Brammer B, Xu KM, Switchenko JM, Janopaul-Naylor JR, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study. Lancet Oncol. 2021;22(12):1777-86.
- Wang C, Zeng Q, Gul ZM, Wang S, Pick R, Cheng P, et al. Circadian tumor infiltration and function of CD8(+) T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell. 2024;187(11):2690-702 e17.
- Dowling MR, Cliff ERS, Jeffrey A, Cashion C, Boyle S, Li J, et al. Time of infusion does not significantly impact outcomes following CAR T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. 2026.
- Luan D, Valid OB, Beyar-Katz O, Tix T, Golan-Accav N, Alhomoud M, et al. Time of Day of CAR T-Cell Infusion and Outcomes in Large B-Cell Lymphoma. Blood. 2025.
