Adénocarcinome pulmonaire : l'activation des retrotransposons L1 corrélée à l'agressivité ?

Le cancer du poumon constitue le deuxième cancer le plus fréquent à l’échelle mondiale et demeure la principale cause de mortalité par cancer. L’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) représentant le sous-type histologique le plus courant. La compréhension approfondie de l’évolution temporelle de ces tumeurs est essentielle pour optimiser les stratégies thérapeutiques et développer des approches visant à en ralentir la progression.

L1, responsables d’anomalies génétiques dans les cellules cancéreuses

Les éléments LINE-1 (L1) représentent des séquences d’ADN capables de se répliquer et de s’insérer à de nouvelles positions au sein du génome. Leur activité peut modifier la structure de l’ADN. Normalement silencieuses dans les cellules, les L1 peuvent s’activer de manière aberrante dans de nombreux cancers, induisant des cassures de l’ADN, des variations du nombre de copies géniques et une hétérogénéité marquée entre les sous-clones tumoraux. Néanmoins, leur rôle précis dans l’évolution de l’adénocarcinome pulmonaire demeure mal élucidé, en partie en raison du nombre limité d’études ayant recours au séquençage complet du génome (WGS).

Dans cette étude, les auteurs ont analysé le paysage génomique de 1 024 adénocarcinomes pulmonaires (LUAD) et ont identifié 542 tumeurs présentant une architecture clonale hétérogène.

L’analyse du WGS varie en fonction du statut tabagique

Chez les individus n’ayant jamais fumé (« non-fumeurs »), les tumeurs se distinguaient par l’apparition précoce d’anomalies du nombre de copies géniques et de mutations du gène EGFR, souvent corrélées aux signatures mutationnelles SBS5 et SBS40a. La signature SBS5 est fréquemment décrite et considérée comme reflétant des processus liés au temps et au vieillissement cellulaire. SBS40 et son sous-type SBS40a appartiennent aux signatures dites « ubiquitaires », observées dans de nombreux tissus et types de cancer. SBS40a est fréquemment détectée chez les non-fumeurs atteints d’adénocarcinome pulmonaire, et sa présence suggère une évolution tumorale lente et silencieuse avant le diagnostic clinique.

Les tumeurs porteuses de mutations EGFR se caractérisaient par une période de latence prolongée, notamment chez les femmes d’ascendance européenne. En revanche, les tumeurs provenant de non-fumeurs asiatiques présentaient une évolution clonale plus rapide.

Les adénocarcinomes pulmonaires des fumeurs se caractérisaient par un nombre élevé de mutations motrices de type C:G>A:T, typiquement associées à l’exposition au tabac, notamment dans le gène KRAS, et présentaient une diversification sous-clonale limitée.

ID24 une nouvelle signature mutationnelle

Les auteurs ont identifié la signature mutationnelle ID24 (ID pour Insertion/Deletion), comme un marqueur d’un mécanisme jusqu’alors non reconnu dans l’évolution de l’adénocarcinome pulmonaire. ID24 est une signature d’insertion et de délétion reflétant de petites insertions ou pertes de bases dans l’ADN, contrairement aux mutations ponctuelles caractérisées par les signatures SBS.

ID2 une signature mutationnelle marquant une agressivité prononcée

La signature ID2, dont l’origine demeure encore inconnue, a aussi été observée dans la cohorte. Comme ID24, ID2 est une signature d’insertion et de délétion, mais elle se distingue par des propriétés particulières : les tumeurs associées à cette signature présentaient une courte latence tumorale et une activité accrue des rétrotransposons LINE-1 (L1), liée à une déméthylation de leurs promoteurs. Ces tumeurs manifestaient un phénotype agressif, caractérisé par une instabilité génomique marquée, des niveaux élevés d’hypoxie, une faible charge en néoantigènes, une propension accrue aux métastases et une survie globale réduite.

Les insertions et délétions (indels) contribuant à ID2 étaient majoritairement clonales, c’est-à-dire présentes dès l’initiation tumorale. De plus, cette signature était fortement enrichie dans les tumeurs à courte latence, et ces associations étaient indépendantes des principaux gènes drivers ainsi que des caractéristiques démographiques susceptibles d’influencer l’évolution tumorale. ID2 apparaissait de deux à trois fois plus fréquemment chez les fumeurs que chez les non-fumeurs et était observée dans des tumeurs à croissance rapide et à pronostic défavorable. De manière cruciale, les auteurs ont montré que cette signature, dont l’origine était jusqu’alors inconnue, pourrait résulter d’un sous-produit de l’activation des rétrotransposons LINE-1 (L1), souvent héritée de la lignée germinale (donc avec une composante héréditaire).

 

En conclusion, les auteurs rapportent que la signature mutationnelle ID2 est un marqueur d’un nouveau mécanisme d’évolution des adénocarcinomes pulmonaires (LUAD). Si cette observation venait à être confirmée, elle pourrait être intégrée aux outils de médecine personnalisée pour améliorer le pronostic et orienter les stratégies thérapeutiques.