Infarctus et AVC : un anti-PCSK9 oral peut remplacer les injections et réduire les coûts

Un comprimé quotidien d’enlicitide, un anti-PCSK9 oral, pourrait révolutionner la prise en charge des hypercholestérolémies après un infarctus ou un AVC. Ce nouveau composé macrocyclique aussi efficace que les injections, offre une alternative pratique et moins coûteuse pour des millions de patients à haut risque.

Les médicaments inhibiteurs de la PCSK9 comprennent des anticorps qui empêchent la protéine PCSK9 de se lier au récepteur LDL, et de petits ARN interférents qui réduisent la production de la protéine PCSK9. L'inhibition de la PCSK9 contribue à augmenter le nombre de récepteurs LDL disponibles pour aider à éliminer le « mauvais » cholestérol de la circulation sanguine. Les deux classes d'inhibiteurs de la PCSK9 sont uniquement administrées par injection. En 2021, des études ont montré qu'un peptide macrocyclique de petite taille, administré par voie orale, l'enlicitide, peut également empêcher la PCSK9 de se lier aux récepteurs LDL, réduisant ainsi le taux sanguin de LDL lorsqu'il est pris quotidiennement.

Les patients ayant survécu à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral (AVC), ou ceux jugés à haut risque cardiovasculaire, se voient souvent proposer des inhibiteurs de PCSK9 injectables pour abaisser leur LDL cholestérol. Si ces traitements sont puissants, leur forme galénique et leur coûts freinent leur adoption. C’est dans ce contexte que l’enlicitide, un inhibiteur oral de PCSK9, a été évalué dans l’étude de phase 3 CORALreef Lipids, présentée en Late-breaking session au congrès 2025 de l’American Heart Association (abstract 4391578).

Après 24 semaines de traitement quotidien, cet anti-PCSK9 oral permet une réduction allant jusqu’à 60 % du LDL-C, avec des effets maintenus jusqu’à 52 semaines. L’impact clinique attendu est comparable à celui des anticorps anti-PCSK9 injectables tels que l’alirocumab ou l’évolocumab.

Des résultats comparables aux injections, et bien tolérés

L’analyse détaillée montre que 70 % des patients sous enlicitide obtiennent une réduction d’au moins 50 % de leur LDL-C, et plus de deux tiers ont atteint des valeurs inférieures 55 mg/dL. En parallèle, on observe une diminution de 53 % du cholestérol non-HDL, de 50 % de l’ApoB et de 28 % des lipoprotéines(a), marqueur génétiquement déterminé et facteur de risque cardiovasculaire.

Sur le plan de la tolérance, le profil est rassurant : 10 % d’effets indésirables graves sous enlicitide contre 12 % sous placebo, et des taux d’arrêt de traitement faibles (3 % vs 4 %). Les effets obtenus sont numériquement supérieurs à ceux observés avec l’inclisiran, un autre inhibiteur de PCSK9 administré par voie sous-cutanée.

Une nouvelle alternative orale pour une cible bien connue

L’étude CORALreef Lipids a inclus 2 912 adultes (âge moyen : 63 ans ; 39 % de femmes) dans 14 pays, entre août 2023 et juillet 2025. Tous les participants avaient un antécédent d’événement cardiovasculaire majeur ou un risque élevé d’en développer un, malgré une prise stable de statines modérées à fortes doses depuis plus de 30 jours. 97 % recevaient une statine au début de l’étude, et 26 % un traitement complémentaire par ézétimibe.

Les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir soit 20 mg/j d’enlicitide, soit un placebo. Ces données multicentriques assurent une bonne généralisabilité des résultats aux patients en vie réelle. La grande nouveauté réside dans le mode d’action : enlicitide est une macrocycle peptidique oral, capable d’agir sur toute la surface protéique du PCSK9, longtemps jugée inaccessible par voie orale.

L’étude CORALreef Outcomes, actuellement en cours, qui évaluera l’impact à long terme sur les événements cardiovasculaires (IDM, AVC, décès). Si les bénéfices cliniques se confirment, enlicitide pourrait remplacer les injections de PCSK9 chez la majorité des patients, démocratisant ainsi cette classe thérapeutique coûteuse et actuellement sous-utilisée.