Le mezigdomide est un immunomodulateur de développement récent dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire. La combinaison mezigdomide - dexaméthasone semble une option thérapeutique prometteuse, y compris chez des patients avec une maladie avancée.

Le Mezigdomide (CC-92480) est un nouvel immunomodulateur se liant au cereblon, pour entrainer l’ubiquitinylation et la dégradation d’Ikaros et d’Aiolos pour le protéasome, conduisant à la mort cellulaire des plasmocytes tumoraux.

Détermination de la dose optimale.

Dans cette étude de phase 1-2, publiée dans le New England Journal of Medicine, le mezigdomide était donné en prise orale, en combinaison à la dexaméthasone, à des patients avec un myélome multiple en rechute ou réfractaires. Dans la phase 1, visant à déterminer la dose optimale de mezigdomide, 77 patients ont été inclus. La dose optimale retenue était de 1 mg/j pendant 21 jours, en cycles de 28 jours.

Des patients avec un myélome avancé.

Dans la phase 2, 101 patients ont reçu le traitement à la dose optimale définie au cours de la phase 1. L’âge médian était de 67 ans (min-max, 42 - 85). Tous les patients étaient triple-réfractaires (aux inhibiteurs du protéasome, aux IMiDs, aux anti-CD38), 20% avait reçu des traitements anti-BCMA (22% avaient reçu des anticorps conjugués, 8% des anticorps bispécifiques, 3% des CAR-T cells).

Les patients avaient reçu en médiane 6 lignes de traitement antérieurs (min-max 3 - 15). Parmi les facteurs de mauvais pronostic, 40% avaient des plasmocytomes extra-médullaires, 21% avaient un score pronostique ISS à 3, 37% un haut risque cytogénétique.

Une toxicité essentiellement hématologique.

Les effets indésirables les plus fréquement observés étaient : la neutropénie (77%), dont 15% de neutropénies fébriles ; les infections (65%) dont 35% de grade 3-4 ; l’anémie (52%), la thrombopénie (43%).

Une diminution de dose a été nécessaire pour 29% des patients en raison d’effets indésirables et 5% des patients ont arrêté le traitement pour des raisons de toxicité.

Des résultats prometteurs dans une population réfractaire.

Avec un suivi médian de 7,5 mois (min-max, 0.5 - 21.9), le taux de réponse globale était de 41% (IC95%, 31 - 51), la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC95%, 5,4 - 9,5), et la survie sans progression médiane était de 4.4 mois (IC95%, 3.0 - 5.5).

Il est intéressant de noter que ce traitement reste efficace chez les patients exposés aux anti-BCMA, avec un taux de réponse globale de 50% (IC95%, 31 - 69), une durée médiane de réponse de 6.9 mois (IC95%, 4.5 – non estimée) et une survie sans progression médiane de 5.4 mois (IC95%, 2.1 - 9.4).

Conclusion

Le mezigdomide couplé à la dexaméthasone est une nouvelle option thérapeutique dans le myélome en rechute ou réfractaire, qui conserve son efficacité même chez les patients exposés aux anti-BCMA.

La toxicité hématologique, en particulier la neutropénie, est fréquente, et imposera probablement l’utilisation préventive de facteurs de croissance granulocytaire.

Référence : Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Richardson et al. NEJM 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303194