Une nouvelle protéine de fusion anti-CD40 améliore globalement en phase 2les patients souffrant de Gougerot-Sjögren, et en particulier les symptômes subjectifs.

Le dazodalibep, une protéine de fusion sans anticorps qui antagonise le ligand CD40, perturbant la communication intercellulaire entre les différentes espèces de cellules immunitaires qui, ensemble, conduisent à l'auto-immunité dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, réduit les symptômes dans un essai randomisé de phase II, en deux étapes sur 2 populations de patients.

Appelé ALISS, l'essai contrôlé versus placebo a ciblé deux populations différentes, chacune ayant fait l'objet de présentations distinctes lors de la réunion annuelle 2023 de l’European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR).

Une double étude sur 2 groupes de malades

Les patients ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de placebo ou de dazodalibep, suivies d'une transition de 16 semaines pour un cross-over et de 12 semaines supplémentaires d'évaluation de l'innocuité sans traitement.

La première étude concernait un type de patients assez standard, ceux avec des symptômes généraux modérés à sévères, évalués par l'indice EULAR d'activité de la maladie dans le syndrome de Gougerot-Sjögren (ESSDAI). Le critère d'évaluation principal étant la diminution du score ESSDAI par rapport à la valeur initiale, le traitement de 24 semaines a entraîné une différence moyenne non significativede 2,2 points par rapport au placebo (p=0,167).

La deuxième étude a ciblé un groupe de patients décrits comme « habituellement négligé » dans les essais sur le syndrome de Gougerot-Sjögren : ceux dont la maladie est relativement légère (score ESSDAI <5) mais qui décrivent leur charge symptomatique comme « inacceptable ». Cet aspect a été évalué au moyen de l'EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI), avec un score d'au moins 5 comme critère d'inclusion distinct.

Dans cette analyse, le changement du score ESSPRI était le critère principal. Les patients qui ont reçu le dazodalibep ont obtenu une diminution de 1,8 point par rapport l’inclusion, contre une réduction de 0,5 point sous placebo (différence de 1,3, p=0,0002) à la semaine 24.

Un résultat décevant chez les patients habituels

Au total, 74 patients ont participé à l’étude 1. Presque tous les participants étaient des femmes ; l'âge moyen était d'environ 50 ans. Un score ESSDAI ≥5 était requis pour l'inclusion, ce qui en fait une population de patients standard dans un essai sur le syndrome de Gougerot-Sjögren.

Mais alors que ce groupe a mieux répondu au dazodalibep qu'au placebo en ce qui concerne l'ESSDAI, il n'y a pas eu de différence dans le score ESSPRI jusqu'à la toute fin de l'essai, où une légère divergence des courbes en faveur de l’anti-CD40 est apparue.

Les différences numériques ont également favorisé le dazodalibep pour d'autres résultats secondaires tels que la fatigue et la fonction, mais elles n'ont pas atteint la signification statistique.

Bons résultats sur les symptômes subjectifs

L'étude 2 a porté sur 109 patients, également randomisés entre le dazodalibep et le placebo selon le même calendrier que celui de l’étude 1. Outre un score ESSPRI d'au moins 5, les patients devaient avoir un score ESSDAI inférieur à 5 pour être recrutés. Ils devaient également présenter un débit salivaire stimulé d'au moins 0,1 ml/min pour établir que les signes objectifs n'étaient pas graves, et l'atteinte extraglandulaire devait être classée comme « limitée ».

Contrairement à l’étude 1, les patients de l’étude 2 ont signalé une amélioration nettement plus importante avec le dazodalibep qu'avec le placebo pour toute une série de résultats subjectifs. Il s'agit des domaines de la sécheresse, de la fatigue et de la douleur au sein de l'ESSPRI qui était le principal critère d'évaluation.

Les patients recevant le dazodalibep ont obtenu une diminution de 1,8 point par rapport au début de l'étude, contre une réduction de 0,5 point avec le placebo (différence de 1,3, P=0,0002) à la semaine 24. D'autres mesures de la fatigue et de la charge globale des symptômes ont également favorisé le dazodalibep.

Une bonne tolérance

Aucun problème majeur de sécurité n'est apparu dans cette l’étude 1. Les effets indésirables apparus sous traitement ont été un peu plus fréquents avec le dazodalibep (78% contre 61%) ; un patient sous ce médicament a développé une infection à herpes zoster et un patient est décédé, mais le décès est survenu des semaines après la fin du traitement chez un patient atteint de Covid-19 et ayant des antécédents de maladies respiratoires et cardiovasculaires. La famille a refusé une autopsie et que le décès a été jugé sans rapport avec le traitement.

Dans l'étude 2, les données de sécurité sont similaires à celles de l’étude 1 selon les auteurs. Il n'y a pas eu de décès ou d'événements indésirables graves attribuables au traitement.

Le fabricant de médicaments Horizon Therapeutics a déclaré qu'il prévoyait de poursuivre le développement du dazodalibep