Cancer du sein RH+, HER2- : encore un échec du palbociclib en adjuvant ?

Bien que les inhibiteurs de CDK4/6 aient nettement prouvé leur bénéfice à la fois en survie sans progression et en survie globale dans le cancer du sein métastatique RH+, HER2-, leur utilisation en phase précoce a plus de mal à convaincre.

En effet récemment présentée à l’ESMO 2020, l’étude Pallas, phase III, comparant en situation adjuvante la combinaison palbociclib pendant 2 ans à une hormonothérapie pendant 5 ans, vs hormonothérapie seule pendant au moins 5 ans, n’a pas montré de bénéfice en termes de survie sans maladie invasive, ni en termes de survie sans récidive à distance et cela quelques soit les sous-groupes, notamment les hauts risques. C’est pour dire que les résultats de PENELOPE-B étaient attendus au SABCS 2020 (Loibl, et al., SABCS® 2020, Abs #GS1-02).

Une prise en charge néo adjuvante, sans réponse histologique complète.

L’étude de Phase III, PENELOPE-B, évaluant après chimiothérapie néo adjuvante et en l’absence de réponse histologique complexe, l’adjonction en adjuvant du palbociclib à l’hormonothérapie pendant un an chez les patientes RH+, HER-, n’a pas montré de bénéfice concernant son critère de jugement principal, à savoir la survie sans maladie invasive.

En pratique, 1250 patientes avec un cancer du sein RH+, HER2- traitées par chimiothérapie néoadjuvante et en l’absence de réponse histologique complète, définie par un résidu tumoral infiltrant à la fois dans le sein et/ou au niveau ganglionnaire axillaire, soit un score CPS-EG ≥ 3 ou = 2 + ypN+, ont été randomisées : 631 patientes dans le bras associant palbociclib en adjuvant pendant 1 an associé à l’hormonothérapie et 619 patientes dans le bras Hormonothérapie + placebo.

Le score CPS-EG était calculé sur la base du stade clinique initial, du taux des récepteurs hormonaux, du grade nucléaire ainsi que du stade pathologique final. Le critère de jugement principal était la survie sans maladie invasive, les critères de jugement secondaires en autre la survie globale.

Pas de bénéfice en survie sans maladie invasive.

La population, homogène dans les 2 groupes, présentait pour 50.9% et 49.9 % respectivement dans le groupe palbociclib et placebo, un statut ganglionnaire à la chirurgie ypN2-3, pour 58.3% et 62.9% respectivement un stade tumoral à la chirurgie ypT2-3, et un grade 3 pour 46.7% et 48.1% des patientes respectivement. Concernant l’hormonothérapie, 17.1% des patientes du bras palbociclib vs 18.3% des patientes du bras placebo ont bénéficié d’une suppression ovarienne, et 49.8 % dans les 2 bras de traitement d’une hormonothérapie par Tamoxifène. Pour les patientes du groupe palbociclib la dose intensité du traitement était de 82%.

Avec un suivi médian de 42.8 mois, on ne note pas de bénéfice en survie sans maladie invasive, avec 152 patientes du groupe palbociclib ayant présenté un événement vs 156 patientes du groupe placebo, soit un HR à 0.93 (IC95% : 0.74-1.77, p=0.525). Les données de survie globale sont immatures, et d’autant plus dans cette population où les rechutes sont majoritairement au-delà de 5 ans, mais montrent, elles aussi, l’absence de bénéfice (HR 0.87; IC95% : 0.61-1.22 ; P =0.420). Comme on pouvait s’y attendre les toxicités de grade 3-4 ont été plus importantes dans le bras palbociclib (80%) vs placebo (20%) et principalement hématologiques (73% vs 1%).

Une durée courte de traitement ?

Les auteurs ont probablement cherché à sélectionner un type spécifique de patientes jugées à risque et donc devant bénéficier d’une thérapeutique adjuvante supplémentaire, ayant peu répondu à la chimiothérapie néoadjuvante, mais comme on peut le voir pour les tumeurs fortement RH+, type luminal A et donc peu chimio sensibles, ce que rend la comparaison avec les autres essais d’inhibiteurs de CDK4/6 en adjuvant difficile, car ne ciblant pas les mêmes populations.

Les auteurs ont évoqué un délai de traitement trop court (1 an) pouvant expliquer partiellement ses résultats. D’autres résultats d’étude, notamment Natalee sont en attentes….