Arthrose : les promesses d'une protéine de fusion bivalente du p75NTR

La recherche de nouveaux traitements autour de l’arthrose a essuyé plusieurs déconvenues au cours des dernières années. Le développement des anticorps neutralisants du facteur de croissance nerveuse (NGF) avait suscité un espoir considérable au début des années 2010, avant d'être interrompu en 2021 en raison de préoccupations de sécurité, notamment la survenue d'une arthrose rapidement progressive, et d'un rapport bénéfice-risque jugé insuffisant par la FDA et l'EMA. C'est dans ce contexte de relative impasse thérapeutique que s'inscrit l'essai de phase 2 publié dans The Lancet lien par Conaghan et collaborateurs, évaluant une nouvelle molécule, le LEVI-04, dont le mécanisme d'action diffère des approches précédentes.

Le LEVI-04 neutralise plusieurs neurotrophines

Le NGF appartient à la famille des neurotrophines, molécules dont le rôle primordial au cours du développement est le guidage des axones neuronaux. Cette famille comprend également le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et les neurotrophines 3 et 4/5. Dans le contexte de la douleur arthrosique, le NGF agit comme sensibilisateur des nerfs sensoriels et est produit en quantité par les tissus articulaires enflammés ou endommagés, notamment le cartilage. Les neurotrophines partagent deux types de récepteurs : des récepteurs à haute affinité de la famille des kinases apparentées à la tropomyosine (TRK), spécifiques à chaque neurotrophine, et un récepteur commun à faible affinité, le p75NTR, qui peut fonctionner comme récepteur principal, co-récepteur ou récepteur leurre soluble. C'est précisément sur ce dernier récepteur que repose le mécanisme d'action du LEVI-04, une protéine de fusion bivalente du p75NTR capable de neutraliser simultanément plusieurs neurotrophines.

L'essai clinique évaluait l'efficacité et la tolérance du LEVI-04 chez 518 participants européens et hongkongais atteints d'arthrose du genou douloureuse et documentée radiographiquement. Les patients inclus présentaient un score de douleur d'au moins 4 sur 10 à l'indice WOMAC. La population étudiée comprenait 292 femmes et 226 hommes, d'un âge moyen de 64 ans. Selon un schéma randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, les participants recevaient le LEVI-04 par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à trois doses différentes (0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg ou 2,0 mg/kg) ou un placebo. Le critère de jugement principal était la variation du score de douleur WOMAC entre l'inclusion et la semaine 17, analysée en intention de traiter.

Un bénéfice lié à la neutralisation de la NT-3 ?

Les résultats démontrent la supériorité du LEVI-04 sur le placebo pour la réduction de la douleur liée à l'arthrose du genou, de manière statistiquement significative, cliniquement pertinente et en partie dose-dépendante. Les critères secondaires, portant sur la fonction articulaire, confirment cette efficacité. Sur le plan de la tolérance, le médicament a été bien toléré, sans augmentation de l'incidence des événements indésirables graves dans les groupes traités par rapport au groupe placebo. Les auteurs attribuent l'effet thérapeutique observé principalement à la neutralisation de la neurotrophine 3 (NT-3), dont l'affinité de liaison au p75NTR est supérieure à celle des autres membres de la famille et dont l'activité in vitro est totalement inhibée par le p75NTR soluble utilisé comme protéine de fusion.

Cette interprétation pysiopathologique soulève cependant une question légitime : l'effet analgésique observé est-il réellement imputable à la neutralisation de la NT-3 plutôt qu'à une inhibition partielle du NGF ? En effet, même une inhibition partielle du NGF par le LEVI-04, documentée in vitro, pourrait suffire à induire une analgésie substantielle. Les données historiques issues du tanezumab, premier anti-NGF évalué en phase 2, montraient un effet analgésique remarquable dès les faibles doses. Or, l'amplitude de l'effet analgésique observé avec le LEVI-04 dans cette étude est comparable à celle obtenue avec les faibles doses d'anti-NGF, doses qui furent ensuite retenues pour les essais de phase 2 et 3 ultérieurs. La question de l'identification précise de la neurotrophine médiatrice de l'effet thérapeutique n'est peut-être pas déterminante en pratique. Le LEVI-04 pourrait en effet tirer un avantage de son spectre d'action large, en neutralisant simultanément plusieurs neurotrophines selon leurs proportions relatives dans le tissu lésé. Par ailleurs, la capacité du p75NTR à se lier aux pro-formes des neurotrophines, en plus de leurs formes matures, ouvre la perspective d'effets biologiques supplémentaires qui restent à caractériser.

La question centrale pour la suite du développement clinique du LEVI-04 est celle de son profil de sécurité structurale, et plus précisément du risque d'arthrose rapidement progressive. Ce phénomène, observé de façon dose-dépendante lors des essais de phase 2 et 3 des agents neutralisant le NGF, avait constitué l'obstacle majeur à leur mise sur le marché. Il se manifeste sous deux formes : une perte rapide de l'espace articulaire de plus de 2 mm en un an (type 1), et des lésions articulaires progressives associées à une destruction osseuse (type 2). Si le LEVI-04 inhibe partiellement le NGF, un risque résiduel d'arthrose rapidement progressive ne peut être exclu. L'étude de Conaghan et al. n'a pas mis en évidence une telle complication, mais sa durée courte et les critères d'exclusion rigoureux appliqués à la sélection des patients limitent la portée de cette observation rassurante. Notamment, les patients présentant de volumineux kystes osseux sous-chondraux, identifiés comme facteurs de risque d'arthrose rapidement progressive dans des analyses rétrospectives des essais anti-NGF, avaient été exclus. Cette stratégie de sélection pragmatique pourrait d'ailleurs être adoptée dans les futurs essais d'analgésiques dans l'arthrose, quelle que soit la molécule étudiée.

Il convient de rappeler que l'arthrose rapidement progressive n'est pas un phénomène exclusivement iatrogène. Elle est décrite dans la population générale de patients arthrosiques, bien qu'à faible prévalence, et des observations similaires ont été documentées avec l'indométacine à l'époque. L'hypothèse physiopathologique la plus intuitive est celle d'une surcharge mécanique articulaire favorisée par une analgésie efficace, venant exacerber une maladie fondamentalement d'origine mécanique. Cette hypothèse plaide pour une approche combinée associant traitement de la douleur et traitement modificateur de la structure, afin de garantir des résultats durables et favorables pour les patients souffrant d'arthrose.

En définitive, les résultats de cet essai de phase 2 avec le LEVI-04 sont encourageants et redonnent de la perspective à l'approche thérapeutique ciblant les neurotrophines dans la douleur arthrosique. Les études de phase 3, avec un suivi prolongé et une attention particulière aux critères radiographiques, permettront de déterminer si cette molécule représente une avancée thérapeutique réelle et sûre pour nos patients.