Cancer colorectal métastatique BRAF V600E muté : une combinaison supérieur ?

BREAKWATER est le premier essai randomisé de phase III évaluant la combinaison chimiothérapie plus encorafénib et cétuximab versus chimiothérapie dans les cancers colorectaux métastatiques BRAF V600E muté

Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) BRAF V600E muté représentent 10 % des CCRm. Plusieurs essais ont montré l’efficacité de la combinaison encorafénib et cétuximab (EC), notamment l’essai de phase III BEACON en 2^ème ligne et plus. En 1^ère ligne de traitement des (CCRm) BRAF V600E mutés le standard était une bi ou tri-chimiothérapie plus anti-angiogénique (bévacizumab).

L’essai de phase III BREAKWATER a comparé la combinaison chimiothérapie plus EC versus EC versus traitement standard (SOC, chimiothérapie seule ou combinée au bévacizumab) en 1^ère ligne de traitement des CCRm BRAF V600E mutés. Le critère de jugement principal était composite avec le taux de réponse en relecture centralisée (ORR) et la survie sans progression (SSP) du bras EC+FOLFOX versus SOC.

Les patients éligibles devaient avoir un statut OMS 0 ou 1, être naïfs de traitement pour la maladie métastatique qui devait être considérée comme non résécable et mesurable selon RECIST 1.1 et la tumeur devait avoir un statut pMMR/MSS.

 

Un doublement de la survie 

Au total, 479 patients ont été inclus et randomisés (EC+FOLFOX : n = 236 ; SOC : n = 243). Les caractéristiques étaient homogènes entre les 2 groupes, avec un âge médian de 61 ans, 51 % d’hommes et 54 % de statut OMS 0.

Le taux de réponse objective passe de 37,4 % dans le bras SOC à 65,7 % dans le bras EC+FOLFOX. La SSP était de 7,1 mois dans le bras chimiothérapie versus 12,8 mois pour le bras EC+FOLFOX (hazard ratio (HR) : 0,53; IC 95 % 0,41 – 0,68 ; p < 0,001). Les données de survie globale étaient également en faveur du bras EC+FOLFOX (30,3 mois versus 15,1 mois, HR : 0,49 ; IC 95 % 0,38 – 0,63 ; p < 0,001). La tolérance de la combinaison EC+FOLFOX était acceptable mais les effets secondaires étaient plus importants qu’avec la chimiothérapie seule (effets secondaires grade 3 et plus EC+FOLFOX : 81,5 % versus SOC : 66,8 %) notamment en termes de d’anémie (15,1 vs 3,9 %), de neuropathie (6,9 % vs 3,5 %) et de neutropénie (15,1 vs 10,0 %).

 

Une efficacité similaire 

Dans la cohorte 3 de l’essai BREAKWATER présentée à l’ASCO GI 2026, la combinaison FOLFIRI, encorafénib et cétuximab était comparée au standard FOLFIRI plus bévacizumab chez 147 patients. Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les 2 bras de traitement. Le taux de réponse était augmenté avec la combinaison EC+FOLFIRI (64,4 % versus 39,2 %, p = 0,001) et cela dans tous les sous-groupes de patients. Les médianes de SG ne sont pas atteintes mais en faveur du bras EC+FOLFIRI (HR = 0,49 ; IC 95 % 0,237 - 1,032). La tolérance de la combinaison EC+FOLFIRI était acceptable avec comme principaux effets secondaires de grade 3 et plus de la neutropénie (15 % dans le bras EC+FOLFIRI versus 19 % dans le bas FOLFIRI +/- bévacizumab), de la diarrhée (10 % versus 7 %) et de l’anémie (7 % versus 1 %).

 

Perspectives

L’étude de phase III BREAKWATER montre un gain significatif du bras EC+FOLFOX versus chimiothérapie standard en taux de réponse objective, SSP et SG dans les CCRm BRAF V600E mutés. Ce gain est donc aussi observé pour la combinaison EC+FOLFIRI avec la même ampleur du bénéfice. Les données de survie globale, non encore matures, sont numériquement en faveur de l’association EC+FOLFIRI. Le doublement de la SG fait que le pronostic des CCRm BRAF V600E mutés devient le même que les CCRm BRAF sauvage. La tolérance de la combinaison EC+FOLFIRI est acceptable. La principale limite de cette analyse est le faible effectif ne permettant de conclusion définitive sur l’efficacité de la combinaison EC+FOLFIRI.

Compte tenu de l’ampleur du gain en survie, l’association EC+mFOLFOX6 représente dès à présent le nouveau standard de traitement de L1 des CCRm BRAF V600E mutés. L’association EC+FOLFIRI peut être considérée comme une option de 1^ère ligne du CCRm BRAF V600E mutés notamment chez les patients avec une contre-indication à l’oxaliplatine (échappement sous FOLFOX adjuvant ou neuropathie limitante) mais hors AMM.