Fusions NTRK et cancers colorectaux : y penser chez les patients MSI, RAS/RAF sauvages

Les fusions NTRK rendent éligibles à une thérapie ciblée (larotrectinib) dans les cancers solides avancés/métastatique, de manière theranostique lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante. Cependant, la rareté de ces fusions (0.16–0.3% des cancers colorectaux) rend caduque un screening universel des patients. La recherche de fusions NTRK, de même que l’option thérapeutique du larotrectinib, est donc souvent mise de côté par les cliniciens oncologues digestifs. 

Pourtant, toutes localisations tumorales confondues chez l’enfant et l’adulte, on distingue des taux de réponse élevés (réponse objective de 75%) et de longue durée (supérieure à 1 an dans 71% des cas) chez les patients dont la tumeur est NTRK positive. 

Quelle méthode de détermination de la fusion NTRK pour une utilisation élargie ? 

Un article publié dans Modern Pathology en 2020 propose une détermination de la fusion NTRK selon une technique simple et reproductible, par immunohistochimie, et met en relief l’intérêt de réaliser le screening moléculaire chez les patients MSI avec pertes de MLH1 et PMS2, BRAFwt. Ces stratégies de criblage de la fusion NTRK sont actuellement basées sur l'hybridation in situ en fluorescence (FISH), l’immunohistochimie (IHC), la reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) et le séquençage haut débit.

Dans cette étude parue dans Modern Pathology, qui a repris une large cohorte de 4569 tumeurs colorectales réséquées, la technique de détection immunohistochimique de la fusion NTRK (IHC pan-TRK) s’est avérée spécifique à 100% de présence de fusion, ce qui est en faveur de l’utilisation de cette technique simple pour mieux discriminer les patients. Par ailleurs, dans cette étude seulement 9 patients sur 4569 (0,2%) ont une fusion retrouvée et cette proportion augmentait à 5,3% (8/152) chez les patients MSI, avec un phénotype triple négatif « PMS2/MLH1/BRAFV600E ».

Dans une autre étude, portant sur plus de 2000 patients ayant eu un screening moléculaire haut débit, la proportion de fusion NTRK retrouvée s’avère encore plus élevée (15%) chez les patients MSI/RASwt/BRAFwt.

Perspectives et conclusions

Il n’existe actuellement aucune donnée sur l'efficacité des inhibiteurs de NTRK ni même des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires dans cette entité biologique spécifique.

Cependant, le haut taux de fusion NTRK retrouvée chez les patients MSI-RAS/BRAF non muté doit inciter les cliniciens à demander une recherche de la fusion NTRK si possible de manière simple, par immunohistochimie.