Mésothéliome pleural malin en progression : la double immunothérapie en rechallenge

Le mésothéliome pleural est une maladie rare et grave au pronostic sombre en lien avec le développement d’une tumeur au dépend de la plèvre thoracique. La plupart des cas résultant d’une exposition professionnelle à l’amiante. Etant donné le délai entre l’exposition et le développement de la pathologie, le pic d’incidence est prévu actuellement en ce début des années 2020s suite à l’exposition forte à l’amiante dans l’après seconde guerre mondiale.

L’essai NIBIT-MESO-1² a déjà montré l’efficacité et la tolérance de l’association tremelimumab (anti CTLA-4) + durvalumab (anti PDL-1) en1^ère ou 2^ème ligne de traitement. Des résultats similaires ont été rapportés dans l’essai MAPS-2³. De plus les résultats positifs récents de l’essai CHECKMATE-743⁴ encouragent l’utilisation de la double immunothérapie (nivolumab + ipilimumab) en 1^ère ligne dans le mésothéliome pleural. Un accès précoce permet aujourd’hui la prise en charge par l’assurance maladie de cette association nivolumab + ipilimumab en 1^ère ligne.

Cependant, malgré ces résultats encourageants de l’immunothérapie dans la prise en charge du mésothéliome pleural, les patients connaissent de façon inéluctable une progression sous traitement. On ne connait pas aujourd’hui les mécanismes de résistance à l’immunothérapie.

Retraitement à progression par la double immunothérapie tremelimumab + durvalumab

NIBIT-MESO-1 est un essai de phase II en ouvert qui propose aux patients atteint d’un mésothéliome pleural du tremelimumab (1mg/Kg) + du durvalumab (20mg/Kg) toutes les 4 semaines pour un total de 4 doses, suivi d’une maintenance par durvalumab à la même posologie pour 9 injections au total. Sur 40 patients inclus dans l’essai initial entre 2015 et 2016, 13% était encore en vie en 2020 (15%). A 52 mois de suivi (4,3 ans), la médiane de survie globale était de 16.5 mois (IC à 95% : 17.7-19.2). Le taux de survie globale était de 20% à 36 mois, et de 15% à 48 mois.

Lors de la progression un retraitement par le même schéma thérapeutique était autorisé. La double immunothérapie a été reproposée à 17 patients. Sur ces 17 patients retraités, 41% (n=7) ont présenté une stabilité tumorale, A partir du retraitement et après un suivi médian de 24 mois, (22.0-25.0) la   médiane de survie globale était de 12.5mois (IC95% :0-25.8), et le taux de survie à 12 mois était de 52.9% ; à 18 mois de35.3%, et à 24 mois de 23.5%. Il n’a pas été observé de toxicité grade 3-4 en cours de retraitement.

Rechallenge par double immunothérapie bénéfique en cas de charge mutationnelle élevée

L’analyse à posteriori des échantillons initiaux au diagnostic permet de montrer que les patients avec une charge mutationnelle > valeur médiane de 8.3 mutations/Mb ont une meilleure survie globale que les patients avec une charge mutationnelle < à ce seuil de de 8.3 mutations/Mb.

Cependant ce résultat n’est pas statistiquement significatif. Dans le sous-groupe des patients retraités, il y a en revanche une comparaison de la survie statistiquement significative en faveur des patients avec une charge mutationnelle > 8.3 mutations/Mb. Ces résultats restent exploratoires.

Pour conclure, la double immunothérapie dans le mésothéliome pleural a sa pace aujourd’hui en 1ère ligne. En cas de progression, le choix de la 2^ème ligne n’est à ce jour pas clairement établi. L’option de la chimiothérapie ou du rechallenge par double immunothérapie pourraient ainsi être envisagés.

Bibliographie

¹ Tremelimumab plus durvalumab retreatment and 4-year outcomes in patients with mesothelioma: a follow-up of the open label, non-randomised, phase 2 NIBIT-MESO-1 study Luana Calabrò et al. Lancet Respir Med 2021; 9: 969–76

² Calabrò L, Morra A, Giannarelli D, et al. Tremelimumab combined with durvalumab in patients with mesothelioma (NIBIT-MESO-1): an open-label, non-randomised, phase 2 study. Lancet Respir Med 2018; 6: 451–60

³ Scherpereel A, Mazieres J, Greillier L, et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, openlabel, randomised, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 239–53

⁴ First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Paul Bass et al. Lancet 2021 Jan 30;397(10272):375-386.