Cancer du sein : vers un double blocage HER2 en néoadjuvant ?

La prise en charge des cancers du sein HER2+ localisés est principalement basée sur une approche néoadjuvante dans l’objectif de faciliter la chirurgie mais surtout d’obtenir une réponse histologique la plus complète possible, prédictive de survie. Plusieurs études évaluant un double blocage HER2 ont déjà montré un bénéfice en terme de réponse histologique : essai NeoALTTO (pCR : 51.3%), essai Neosphère (pCR :45.8% et des résultats à 5 ans en terme de PFS intéressants) …

Avec plus de 7 ans de suivi, l’étude CALGB 40601, évaluant une double association d’anti HER2 (trastuzumab lapatinib) associée à la chimiothérapie en situation néoadjuvante des cancers du sein localisés HER2+, démontre un bénéfice en survie sans rechute et survie globale comparativement au trastuzumab + chimiothérapie, avec mise en évidence d’une probable liaison entre des sous-groupes génomiques et des signatures immunitaires particulières dans la prédiction de la réponse histologique, de la survie sans rechute et survie globale.

Un bénéfice en termes de réponse histologique complète.

L’étude CALGB 40601, publiée par Fernandez Martinez et al dans JCO, comparant l’association trastuzumab lapatinib plus paclitaxel en néoadjuvant des cancers du sein HER2+ localisés, au trastuzumab paclitaxel et lapatinib paclitaxel, est positive concernant son critère de jugement principal avec un gain en terme de réponse histologique complète, et cette tendance est également confirmée concernant les critères de jugements secondaires avec un bénéfice en survie sans rechute et survie globale.

En pratique, 305 patientes présentant un cancer du sein non traité, HER2+, de stade II-III ont été randomisées en 3 groupes : 118 dans le groupe trastuzumab lapatinib paclitaxel (TLP), 120 dans le groupe trastuzumab paclitaxel (TP) et 67 dans le groupe lapatinib paclitaxel (LP), ce dernier ayant été fermé précocement pour toxicité et perte de chance au vu des résultats intermédiaires défavorables. Tous les patients recevaient par la suite une chimiothérapie par anthracycline, cyclophosphamide et poursuite du trastuzumab pendant 1 an. Le critère de jugement principal était la réponse histologique complète, et les critères secondaires la survie sans rechute et la survie globale.

Un bénéfice en survie sans rechute et survie globale.

En intention de traiter, le taux de réponse histologique complète est de 57% dans le groupe TLP, 45% dans le groupe TP et 30% dans le groupe LP.

Après plus de 7 ans de suivi, le taux de survie sans rechute est de 93% dans le bras TLP, 79% dans le bras TP et 69% dans le bras LP, soit un bénéfice entre le bras TLP et TP de 68% (HR : 0.32; IC95 : 0,14-0,71; p0,005).

Cette tendance est retrouvée en survie globale avec un taux de survie globale à 7 ans de 96% dans le groupe TLP, 88% dans le groupe TP, et 84% dans le groupe LP, soit un bénéfice entre le bras TLP et TP de 66% (HR : 0.34; IC95 : 0,12- 0,94; p :0.037). Ces résultats ne sont pas affectés par les traitements adjuvants.

Une association significative est retrouvée entre la réponse histologique complète et la survie sans rechute avec 14 patients (9.9%) ayant présentés une récidive dans le groupe des 141 patients avec une réponse histologique complète vs 35 patients (23%) dans le groupe des 154 patients avec une maladie résiduelle (HR : 0.42; IC95 : 0,23-0,78 ; p : 0,006).
 

Tumeurs HER2+ : multiples sous types potentiellement prédictifs de réponse ?

Au total, 688 signatures génomiques ont été analysées, permettant de retrouver pour 22 d’entre elles (3.2%) une association possiblement prédictive de la réponse histologique complète, et la survie sans rechute, notamment pour 8 signatures immunitaires (Lymphocyte T helper, IgG signature…) significativement associées favorablement. Au contraire, certains sous types, notamment HER2 exprimés, sont associés à un meilleur taux de réponse histologique complète avec par contre une moins bonne survie sans rechute, comparativement au sous-type luminal A présentant certes un moins bon taux de réponse histologique complète (14.3%) mais une survie sans rechute prolongée (100% à 7 ans).

Cette étude pose la problématique de mieux comprendre l’hétérogénéité tumorale dans le but de proposer des escalades/désescalades de traitements, avec pour corollaire l’augmentation des survies de nos patientes.