Cancer du sein BRCA muté : place de l’association thérapies ciblées et chimiothérapie ?

Les cancers du sein avec des mutations de BRCA ont une sensibilité accrue aux inhibiteurs de PARP et aux sels de platine. Des inhibiteurs de PARP en monothérapie (olaparib et talazoparib) ont montré des bénéfices en survie sans progression par rapport à des chimiothérapies cytotoxiques.

Dans l’étude de phase 3 BROCADE3 publiée dans The Lancet Oncology par le Dr Diéras, l’association du veliparib avec le carboplatine et le paclitaxel était comparée à la bi-chimiothérapie avec placebo et a montré une amélioration de la survie sans progression dans le bras avec le veliparib.

Un anti-PARP en association puis en maintenance

Dans cette étude, les patientes devaient avoir reçu au moins 2 lignes de traitement systémique et avoir une mutation germinale de BRCA 1 ou 2. Le veliparib était donné à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant la chimiothérapie. Si la chimiothérapie était arrêtée avant la progression, le veliparib pouvait être poursuivi à la dose de 300 mg deux fois par jour (400 mg si bonne tolérance).

La médiane de survie sans progression est de 14,5 mois dans le groupe veliparib contre 12,6 mois dans le groupe placebo (hazard ratio = 0,71; IC 95% = [0,57–0,88] ; p=0,0016). Il n’est pas retrouvé de différence de taux de réponse (75,8% vs 74,1%). Sur une analyse immature, il n’y a pas de différence en survie globale (33,5 mois vs 28,2 mois ; HR = 0,95; IC 95% = [0,73–1,23] ; p = 0,67) mais un cross over était possible pour donner accès au veliparib.

Un bénéfice sur le long terme

L’amélioration de la survie sans progression est particulièrement notable à long terme avec respectivement 33,6% et 25,7% de patients sans progression à 2 et 3 ans dans le bras veliparib contre 19,8% et 10,7% dans le bras placebo.

Les principaux effets secondaires sévères reliés au veliparib sont l’anémie (4% vs 1%) et la thrombopénie (3% vs 1%). Durant l’étude, une réduction de dose est réalisée chez 17% des patients dans le groupe veliparib contre 8% dans le groupe placebo.

Les anti-PARP : en association avec la chimiothérapie ou en séquentiel ?

Cette étude confirme la présence d’une action des inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein avec mutation de BRCA. Elle montre la faisabilité d’une association avec la chimiothérapie et d’un traitement de maintenance dans cette pathologie.

Il reste maintenant à définir la place à donner à ces molécules dans la stratégie thérapeutique de nos patientes : en association avec la chimiothérapie comme dans l’étude BROCADE3 ou en monothérapie comme dans les études OlympiAD et EMBRACA ? De plus, il faut rappeler qu’aucune de ces études n’a pour l’instant permis de mettre en évidence de bénéfice en survie globale.