CBPC : essai DeLLphi-304 sur le Tarlatamab en seconde ligne

Le tarlatamab est un anticorps bispécifique « T-cell engager ». C’est-à-dire que, lorsqu’il est administré, il rapproche les cellules tumorales des cellules du système immunitaire, plus spécifiquement des lymphocytes T. Grâce à sa double reconnaissance, l’anticorps bispécifique qu’est le tarlatamab, entre en contact d’une part avec le récepteur CD3 spécifique des lymphocytes T et, d’autre part, avec le récepteur delta-like ligand 3 (DLL3) présenté à la surface des cellules tumorales. Le DLL3 est exprimé chez 85 % à 96 % des patients atteints d’un CBPC.

L’essai international DeLLphi-304 a été mené de 2023 à 2024, en 2^ème ligne

L’essai DeLLphi-304 est un essai de phase III, randomisé, en ouvert, international, qui proposait à des patients atteints d’un CBPC métastatique en échec d’une première ligne de chimiothérapie à base de platine, soit le tarlatamab soit une chimiothérapie  (dont topotecan et lurbinectedin).

Le tarlatamab était administré en perfusion intra-veineuse sur 60 min à la dose de 1 mg à J1, puis 10 mg à J8 et J15, puis 10 mg tous les 15 jours, jusqu’à progression objectivée selon les critères RECIST, ou toxicité intolérable. Au J1 et J8 du premier cycle, les patients étaient gardés en surveillance 48h.

Le critère de jugement principal était la survie globale définie comme la durée de survie depuis la randomisation. La survie sans progression était un critère de jugement secondaire.

La survie globale est prolongée de plus de 5 mois dans le bras tarlatamab

Au total, 509 patients ont été randomisés (n = 254 dans le bras tarlatamab et n = 255 dans le bras chimiothérapie standard). 71 % des patients avaient reçu de l’immunothérapie type anti PD-L1 ou anti PD1 au préalable. 45 % des patients étaient porteurs de métastases cérébrales à la baseline, et 35 % de métastases hépatique. Les caractéristiques des patients à la baseline étaient comparables dans les deux groupes.

Les analyses ont été effectuées après une médiane de suivi de 11,2 mois dans le bras tarlatamab, et 11,7 mois dans le bras chimiothérapie. Les patients du groupe tarlatamab ont présenté une amélioration de la survie globale avec une médiane de survie globale de 13,6 mois [IC95 % : 11,1-non atteint] versus 8,3 mois [IC95 % : 7,0-10,2], p < 0,001. Les taux de survie globale à 6 mois et 12 mois étaient de 76 % et 53 % dans le bras tarlatamab, versus 62 % et 37 % respectivement dans le bras standard chimiothérapie.

La médiane de survie sans progression était de 4,2 mois [IC95 % : 3,4-4,5] dans le bras tarlatamab et de 3,7 mois [IC95% : 2,9-4,2] dans le bras chimiothérapie.
 

Tolérance, toxicité & relargage cytotoxique

Le tarlatamab a permis une amélioration des scores de symptômes notamment concernant la dyspnée, la toux, comparativement à la chimiothérapie.

Concernant les données de tolérance, un évènement indésirable de grade 3 ou plus est survenu chez 54% des patients dans le bras tarlatamab, versus 80 % des patients du bras chimiothérapie. Les évènements indésirables reliés au traitement ont été reportés chez 93 % des patients du groupe tarlatamab, et chez 91 % des patients du groupe chimiothérapie. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus reliés au traitement ont été de 27 % dans le bras tarlatamab versus 62 % dans le bras chimiothérapie.

Les évènements indésirables de grade 3 ou plus rapporté dans le bras tarlatamab étaient principalement les toxicités hématologiques (2 à 4 % des patients). Les évènements indésirables menant à l’arrêt du traitement en cours ou à une réduction de dose ont été rapportés chez 19 % des patients du bras tarlatamab versus 55 % dans le bras chimiothérapie. Le décès en lien avec le traitement a été rapporté avec chez < 1 % (1 patient) sous tarlatamab et chez 2 % (n = 4 patients) sous chimiothérapie.

Il reste à noter qu’un syndrome de relargage cytokinique a été décrit chez 56 % des patients du bras tarlatamab, de grade 1 ou 2, avec 1 % de grade III. Une toxicité neurologique a été rapporté dans le groupe tarlatamab.

 

L’essai DeLLphi-304 de phase III apporte une alternative aux chimiothérapies classiques de 2^ème ligne après chimiothérapie ou chimio-immunothérapie de 1^ère ligne dans le CBPC métastatique. Cependant, ce traitement n’est pas dénué de toxicité: une surveillance à J1 et J8 est nécessaire pour prendre une charge la survenue, rare mais potentiellement grave d’un syndrome de relargage cytokinique, la majorité des cas restant de faible sévérité. L’administration des premières injections dans un centre doté d’un service de soins intensifs semble indispensable. La survie sans-progression est en faveur du tarlatamab avec un faible bénéfice, mais le tarlatamab rallonge de plus de 5 mois la survie globale des patients, qui, on le rappelle, sont déjà traités et en échec d’une première ligne. La combinaison chimio-immunothérapie puis tarlatamab permet ainsi aux patients atteints d’un cancer CBPC métastatique d’espérer prétendre à une survie globale médiane de plus de 24 mois, ce qui est une réelle avancée thérapeutique dans cette pathologie grave.