CBNPC : la résistance aux thérapies ciblées favorisée par une association de mutation menée par MET

Les mutations activatrices du domaine tyrosine kinase du gène MET ont été décrites comme étant de novo dans le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules. Parmi les altérations de MET, on retrouve en grande majorité l’amplification du gène MET et de son domaine tyrosine kinase. Il existe aussi des mutations ponctuelles activatrices du domaine tyrosine kinase de MET. Si l’activation de MET par mutation ponctuelle est retrouvée dans moins de 1 % des cas de CBNPC, il est à noter cependant que pour 50 % d’entre eux, cette mutation ponctuelle activatrice de MET est associée à une autre altération oncogénique driver: EGFR, KRAS, ALK, ROS1 ou BRAF.

Un évènement mutationnel secondaire

Dans ce travail, la concomitante d’une mutation activatrice de MET avec une mutation driver est en fait un évènement mutationnel secondaire dans les suite d’un traitement systémique. Les auteurs ont ici revu plus de 115 000 cas de patients avec une présence concomitante de l’activation de MET par mutation, avec une autre mutation driver. Le résultat principal de ce travail est que la mutation ponctuelle activatrice de MET, concomitante d’une autre altération driver est en dans 88 % des cas un évènement mutationnel secondaire et acquis dans les suites d’un traitement systémique: thérapie ciblée ou chimiothérapie.

La mutation activatrice de MET favorise la résistance aux thérapies ciblées

Les auteurs ont ensuite utilisé un modèle in vitro de lignées cellulaires de CBNPC. Ces lignées étaient porteuses de différentes mutations drivers parmi: del 19 de l’EGFR, KRAS G12C, EML4 :ALF fusion,  SLC34A2:ROS1 fusion. Une mutation ponctuelle activatrice de Eta ensuite été introduire dans ces lignées cellulaires (la plus fréquemment retrouvée étant MET H1094Y).

Le résultat in vitro marquant était que le traitement par thérapie ciblée introduit étant moins efficace voire perdait la totalité de son efficacité lorsque la mutation activatrice de MET était introduite.

Ces résultats permettent de repenser la chronologie de survenue des évènements mutationnels dans le CBNPC. De plus, des résultats orientent vers une prise en charge plus lourde le plus tôt possible avec une combinaison de traitements pour éviter la survenue de mutations de résistance et le développement de clones résistants. Cependant, des données cliniques et de tolérance restent indispensables, chez des patients en ligne avancée, chez qui l’oncologue souhaiterait introduire des combinaisons thérapeutiques.