Cancer de l'endomètre : la révolution de l’immunothérapie en 1ère ligne

Le cancer de l’endomètre, est l’un des rares cancers dont l’incidence et la mortalité n’a cessé de croitre sur les dernières années. L’association Carboplatine-paclitaxel est, à ce jour, le traitement de référence en 1^ère ligne métastatique. L’immunothérapie a montré une efficacité en 2^ème ligne (pembrolizumab/dostarlimab) chez les patientes avec instabilité microsatellite (dMMR) ou en association, pembrolizumab + lenvatinib, pour les patientes pMMR.

La question du bénéfice d’une association immunothérapie et chimiothérapie en 1^ère ligne a été évaluée dans 2 essais thérapeutiques de phase 3, récemment publiés dans le NEJM : RUBY avec le dostarlimab et NRG-GY018 avec le pembrolizumab.

NRG-GY018 : pembrolizumab en 1^ère ligne

Cet essai de phase 3, randomisé, multicentrique, en double aveugle compare, chez des patientes en 1^ère ligne thérapeutique d’un cancer de l’endomètre avancé/métastatique, 6 cycles de chimiothérapie par carboplatine AUC5 + paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines avec placebo à cette même chimiothérapie associée au pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. A l’issue des 6 cycles, une maintenance est poursuivie par placebo ou pembrolizumab 400 mg toutes les 6 semaines pour 14 cycles complémentaires.

Au total, 816 patientes ont été inclues dans 2 cohortes selon le statut MMR. Parmi elle, 225 étaient dans la cohorte dMMR avec 112 patientes dans le bras pembrolizumab et 113 dans le bras placebo et 588 patientes étaient dans la cohorte pMMR avec 293 patientes dans le bras pembrolizumab et 295 dans le bras placebo.

L’âge médian était de 65,5 ans avec des caractéristiques comparables en fonction des bras de traitement. Le sous-type histologique de type séreux de haut grade était essentiellement retrouvé dans la cohorte pMMR. Les patientes de cette cohorte avaient également plus souvent bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante antérieure (25,3% versus 6%).

Bénéfice en survie sans progression pour toutes

Avec un suivi médian de 12 mois dans la cohorte dMMR et 7,9 mois pour la cohorte pMMR, il existe un bénéfice net en survie sans progression du pembrolizumab.

Dans la cohorte dMMR, il existe une réduction du risque de progression ou de décès de 70 % avec le pembrolizumab par rapport au placebo soit une survie sans progression de 74 % versus 38 % respectivement (HR 0,30 ; IC95% 0,19-0,48).

Dans la cohorte pMMR, le bénéfice est également significatif avec une médiane de PFS de 13,1 mois pour le pembrolizumab versus 8,7 mois, respectivement (HR 0,54 ; IC95% 0,42-0,71).

L’ensemble des sous-groupes semble bénéficier du pembrolizumab (chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, sous type histologique).

Le taux d’événements de grade ≥ 3 est plus fréquent avec l’association imumunothérapie + chimiothérapie avec dans la cohorte dMMR un taux de 63,3 % versus 47,2 % et dans la cohorte pMMR un taux de 55,1 % et 45,2 % respectivement. L'incidence des événements indésirables à médiation immune n'est pas supérieure à celle observée dans les études précédentes sur le pembrolizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre.

Vers des nouveaux standards thérapeutiques

Bien que la durée de suivi soit relativement courte, cet essai témoigne, comme les récents résultats de l’essai RUBY, de l’intérêt de l’immunothérapie associé à une chimiothérapie et poursuivie en maintenance, en 1^ère ligne de cancers de l’endomètre avancés/métastatiques.

Les résultats majeurs dans la cohorte dMMR, interrogent sur la possibilité d’un traitement par immunothérapie seule dans cette population. D’autres essais, comme l’essai DOMENICA avec le dostarlimab sont en cours pour répondre à cette question.