Le fenebrutinib à l'AAN 2026 : ce que Chicago a révélé de nouveau

 C'est lors du congrès annuel de l'American Academy of Neurology (Chicago du 18  au 22 avril 2026) qu'ont été présentées les données complètes et détaillées du programme de phase 3 du fenebrutinib (Genentech/Roche).

Le programme de phase 3 du fenebrutinib repose sur trois études aux designs complémentaires. Les deux premières, FENhance 1 et FENhance 2, sont deux essais multicentriques randomisés en double aveugle, conçus de façon identique, comparant le fenebrutinib au tériflunomide chez un total de 1 497 patients adultes atteints de SEP récurrente. Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit du fenebrutinib oral deux fois par jour avec un placebo correspondant au tériflunomide, soit du tériflunomide oral une fois par jour avec un placebo correspondant au fenebrutinib, pendant au moins 96 semaines. Le critère principal était le taux annualisé de rechutes (TAR), et les critères secondaires incluaient le nombre total de lésions T1 rehaussées au gadolinium à l'IRM, le nombre de nouvelles lésions ou lésions s'élargissant en T2, ainsi que le délai d'apparition d'une progression du handicap composite confirmée à 12 et 24 semaines.

La troisième étude, FENtrepid, a évalué le fenebrutinib versus l'ocrélizumab chez 985 patients avec SEP progressive primaire, pendant au moins 120 semaines, avec comme critère principal le délai d'apparition d'une progression composite du handicap confirmée à 12 semaines, intégrant l'EDSS, le test de marche sur 25 pieds et le test des neuf trous.

Les données présentées en intégralité à l'AAN 2026 pour FENhance 1 et 2 confirment d'abord la puissance du signal sur le critère principal. Le fenebrutinib a réduit le TAR de 51 % par rapport au tériflunomide dans FENhance 1 sur au moins 96 semaines, résultat cohérent avec FENhance 2 qui avait montré une réduction de 59 %. Ces résultats, colligés ensemble, équivalent à environ une rechute toutes les 17 ans.

Supression de l'activité lésionnelle inflammatoire très marquée

La nouveauté apportée à Chicago repose surtout dans les données d'imagerie détaillées, jusqu'alors non publiées. Les critères secondaires d'IRM ont montré des réductions statistiquement significatives des lésions T1 rehaussées au gadolinium et des nouvelles lésions ou lésions s'élargissant en T2 dans les deux études. La suppression de l'activité lésionnelle inflammatoire apparaît ainsi très marquée, ce qui est cohérent avec les données de l'étude de phase 2 FENopta : à 96 semaines, aucune nouvelle lésion T1 rehaussée au gadolinium, marqueur d'inflammation active, n'était détectée chez les patients traités par fenebrutinib. Dans le groupe ayant basculé du placebo vers le fenebrutinib dans la phase d'extension ouverte, le taux annualisé de nouvelles lésions ou lésions s'élargissant en T2 a diminué de 6,72 en fin de période en double aveugle à 0,34 à 96 semaines.

Sur les critères de progression du handicap, les données complètes présentées à Chicago apportent une nuance importante. Si l'ensemble des critères de progression montrent des tendances favorables pour le fenebrutinib dans les deux études FENhance, les données IRM et rechutes dans les deux études RMS n'ont pas démontré une réduction statistiquement significative de la progression du handicap sur le critère composite. Les critères de progression du handicap ont montré des tendances favorables mais sans démonstration claire de ralentissement. 

Ce que FENtrepid a confirmé et précisé à l'AAN 2026

Les données de FENtrepid présentées à Chicago consolident et étendent ce qui avait été présenté à l'ACTRIMS. Le fenebrutinib a été associé à une réduction de 12 % du risque de progression du handicap par rapport à l'ocrélizumab, mesurée par le délai d'apparition du critère composite confirmé à 12 semaines (HR 0,88 ; IC 95 % : 0,75-1,03), avec une séparation des courbes dès la 24e semaine et un effet cohérent sur l'ensemble de la durée de traitement et à travers les sous-groupes de patients.

Le fenebrutinib a par ailleurs montré un effet relatif plus important par rapport à l'ocrélizumab dans le sous-groupe de patients sans lésions inflammatoires à l'IRM, c'est-à-dire chez des patients présentant une maladie progressive sans activité inflammatoire radiologique détectable. L'action du fenebrutinib sur la microglie cérébrale, indépendamment de l'inflammation périphérique, pourrait être le mécanisme principal de son bénéfice dans la SEP, ce qui renforcerait la pertinence de son ciblage de la BTK intracérébrale.

Enfin, une analyse post-hoc a montré que le fenebrutinib était supérieur à l'ocrélizumab sur un critère composite incluant l'EDSS et le test des neuf trous, avec une réduction du risque de 22 % (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,64-0,95). Les bénéfices du fenebrutinib apparaissent particulièrement nets sur les fonctions des membres supérieurs, mesurées par le test des neuf trous.

Profil de tolérance : les données détaillées 

La présentation complète à l'AAN 2026 permet pour la première fois de disposer d'une vue exhaustive du profil de tolérance. Dans les études FENhance, les élévations des transaminases hépatiques étaient comparables à celles observées sous tériflunomide. Dans FENhance 1, un cas répondant aux critères de la loi de Hy a été rapporté dans chaque bras, les deux cas étaient asymptomatiques et ont résolu après arrêt du traitement. Aucun cas supplémentaire répondant aux critères de la loi de Hy n'a été identifié dans l'ensemble du programme de développement clinique du fenebrutinib dans la SEP.

Dans FENtrepid, les données hépatiques sont différentes : des élévations transitoires et réversibles des enzymes hépatiques ont été observées plus fréquemment dans le groupe fenebrutinib (13,3 % contre 2,9 % sous ocrélizumab), mais tous les cas ont résolu après arrêt du médicament à l'étude, et aucun cas répondant aux critères de la loi de Hy n'a été observé.

Le signal sur la mortalité reste le point le plus scruté par les neurologues. Dans les études FENhance 1 et 2 réunies, 1 décès a été rapporté dans le bras tériflunomide et 8 décès de causes diverses à différents moments du traitement dans les bras fenebrutinib, des analyses complémentaires étant en cours. Dans FENtrepid, des événements fatals ont été rapportés chez 1,4 % des patients sous fenebrutinib contre 0,2 % sous ocrélizumab, tous jugés sans lien avec le traitement de l'étude par les investigateurs et sans qu'aucun schéma temporel ou causal cohérent n'ait été observé. Ce signal de mortalité numérique excédentaire devra être surveillé avec attention.

La totalité des données sera soumise aux autorités réglementaires en vue d'une demande d'autorisation de mise sur le marché couvrant l'ensemble des déclinaisons cliniques de la SEP. En cas d'évaluation positive, le fenebrutinib serait le premier traitement oral de haute efficacité disponible pour le spectre complet de la SEP.  La disponibilité potentielle d'un comprimé deux fois par jour avec une efficacité au moins équivalente à celle de l'ocrélizumab représenterait une alternative concrète aux contraintes des perfusions intraveineuses semestrielles.