CBNPC avec amplification de MET : résultats de l’essai KUNPENG sur le Vebreltinib

Les altérations du gène MET, incluant les mutations d’exon 14 de MET (METex14) -limitant la dégradation de la protéine et donc augmentation la voie de signalisation-, l’amplification du gène, les fusions de gènes et la surexpression protéique, jouent un rôle central dans l’oncogenèse. Bien que l’amplification de MET soit associée à l’historique tabagique, elle est reconnue comme une altération oncogénique actionnable dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Elle peut constituer un mécanisme de résistance acquise après traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), ou est une altération oncogénique de novo. Les cancers bronchiques non à petites cellules liés à l’amplification de MET représentent environ 1 à 5 % de l’ensemble des cas de CBNPC et sont particulièrement associés à un mauvais pronostic. Les réponses aux inhibiteurs de MET actuellement disponibles restent globalement insatisfaisantes.

Des collègues Chinois ont évalué l’activité antitumorale du vebreltinib, un inhibiteur puissant et hautement sélectif de MET, dans l’essai KUNPENG de phase II, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) porteurs d’une altération du gène MET. Les résultats des patients porteurs de mutations d’exon 14 de MET (METex14, cohorte 1) ont déjà été publiés (PMID : 39058972) et ont montré des résultats encourageants. Les données présentées ici concernent les cohortes 2 et 3, chez des patients porteurs d’une amplification du gène MET.

 

L'essai KUNPENG

KUNPENG est un essai multicentrique, monobras, de phase II, mené dans 17 hôpitaux en Chine, chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une dysrégulation de MET.  Les patients étaient éligibles s’ils étaient naïfs d’inhibiteurs de MET, âgés de 18 ans ou plus, avec une amplification de MET (nombre de copies du gène ≥ 6), et s’ils avaient progressé après une chimiothérapie standard ou étaient inéligibles à celle-ci (cohorte 2) ou l’avaient refusée (cohorte 3).

Les patients ne présentaient pas de mutations d’EGFR, ni de réarrangements d’ALK ou de ROS1, ni de mutations de KRAS. L’amplification de MET était confirmée par FISH, avec un nombre de copies géniques (GCN) ≥ 6.

Les patients ont reçu 200 mg de vebreltinib par voie orale deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse objective, évalué par un comité indépendant en aveugle. L’étude a été amendée pour fusionner les cohortes 2 et 3 en raison d’un recrutement lent et l’inclusion a été clôturée le 14 novembre 2023.

Après un suivi médian de 18,6 mois, un taux de réponse objective de 48,8 %

Entre le 17 janvier 2020 et le 14 novembre 2023, 145 patients ont été inclus ; parmi eux, 86 patients (30 ayant reçu une chimiothérapie et 56 non prétraités) des cohortes 2 et 3 ont été retenus pour l’analyse. L’âge médian était de 65 ans, 77 patients (90 %) étaient des hommes et neuf (10 %) des femmes. Tous les patients étaient Chinois. Quarante-deux patients ont présenté une réponse partielle, correspondant un taux de réponse objective de 48,8 % (42/86 ; IC 95 % = 38,3-59,4). Le suivi médian était de 18,6 mois. L’incidence des effets indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 était de 31 % (27/86), principalement des anomalies de la fonction hépatique rapportées par les investigateurs (8 [9 %]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été observés chez 16 patients (19 %). Onze événements indésirables graves ont entraîné le décès, dont un patient est décédé d’une anomalie de la fonction hépatique possiblement liée au traitement par Vebreltinib.

 

Pour conclure, le Vebreltinib a montré une activité antitumorale chez les patients atteints de CBNPC avancé avec amplification de MET, qu’ils aient ou non été préalablement traités par chimiothérapie. Cependant la toxicité hépatique semble un point de vigilance avec le Vebreltinib. Une phase III est en cours chez les patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’exon 14 (METex14), -KUNPENG-2 (NCT05989542).