Adénocarcinome gastrique : une nouvelle stratégie de 2ème ligne contre la progression après immuno-chimiothérapie ?

L’association d’une chimiothérapie à une immunothérapie anti-PD(L)1 est devenue un standard thérapeutique en 1^ère ligne de l’adénocarcinome gastrique (G) ou de la jonction oeso-gastrique (JOG) avec score PDL1 CPS ≥ 1 (AMM si score CPS ≥ 5 en France). À progression, les traitements validés en 2^ème ligne (L2) reposent sur des études anciennes, antérieures à l’ère de l’immunothérapie et diffèrent d’un pays à l’autre. En effet, le traitement de référence est l’association paclitaxel + ramucirumab (anticorps anti-VEGFR2) sauf en France ou le schéma FOLFIRI est recommandé puisque le ramucirumab n’a pas de remboursement.

Récemment, en association à une bi-chimiothérapie par capécitabine et oxaliplatine, le cadonilimab, un anticorps bispécifique anti-PD1/anti CTLA4, a démontré un bénéfice en survie globale (SG) en 1^ère ligne de l’adénocarcinome G/JOG HER2- avec score CPS < 5 en comparaison à la chimiothérapie seule en population chinoise (essai COMPASSION-15). Dans ce contexte, la place du cadolimab, couplé au pulocimab (anticorps anti-VEGFR2 humanisé) et au paclitaxel est étudiée en L2 de l’adénocarcinome G/JOG en progression après immunochimiothérapie. Les résultats de l’étude AK109-201 ont été présentés au congrès de l’ASCO 2024.

Méthodologie

Il s’agissait d’une étude prospective, multicentrique chinoise de phase Ib/II randomisée en double aveugle (cohorte d’expansion). La phase Ib évaluait le profil de sécurité des associations pulocimab 10 mg/kg tous les 15 jours + paclitaxel 80 mg/m² aux jours 1, 8 et 15 (bras A), ou cadonilimab 10 mg/kg + pulocimab 10 mg/kg tous les 15 jours (bras B), ou cadonilimab 10 mg/kg + pulocimab 10 mg/kg + paclitaxel 150 mg/m² tous les 21 jours (bras C).

Dans la phase II des patients ECOG PS 0-1 étaient randomisés (1:1) entre un traitement par cadonilimab 10 mg/kg + pulocimab 10 mg/kg + paclitaxel 150 mg/m² tous les 21 jours (bras 1) vs placebo + pulocimab 10 mg/kg + paclitaxel 150 mg/m² tous les 21 jours (bras 2). Les objectifs primaires étaient l’évaluation du profil de sécurité du cadonilimab et le taux de réponse objective. Les objectifs secondaires étaient la SG et la survie sans progression (SSP).
 

Résultats

Au total, 77 patients ont été inclus. Dans la phase Ib (n = 18) aucune toxicité dose limitante n’a été constatée dans les bras A et C (1/6 dans le bras B). Dans la phase II, 59 patients ont été randomisés : 29 dans le bras 1, 30 dans le bras 2 (sur représentation d’adénocarcinome à cellules dissociées dans le bras 1 : 20,7 % vs 6,7 %). Après un suivi médian de 7,3 mois, les taux de réponse objective étaient de 48,0 % (bras 1) et de 39,3 % (bras 2). Les taux de contrôle de la maladie étaient respectivement de 96,0 % et 92,9 %. La durée médiane de réponse était de 5,5 mois (bras 1) vs 4,2 mois. La médiane de SSP était de 6,8 mois (IC95 % 4,1-11,2) (bras 1) vs 4,9 mois (IC95 % 3,2-7,1) et la médiane de SG de 12,9 mois (bras 1) vs 8,9 mois.

Le profil de tolérance des traitements était correct et comparable dans les 2 groupes avec 55 % d’effets indésirables de grade ≥ 3, principalement des cas de leuco-neutropénie (30 %) et d’hypertension artérielle (10 %). Aucun décès toxique n’a été rapporté.

Conclusion

Après échec d’une immunochimiothérapie en 1^ère ligne de l’adénocarcinome JOG/G, l’association en L2 d’un anticorps bispécifique anti-PD1/anti CTLA4 au schéma paclitaxel + anti-VEGFR2 apporte des résultats encourageants avec une majoration du taux de réponse objective et des données de SSP et SG intéressantes, bien que non matures.

Un essai de phase III chinois (NCT04982276) évaluant le cadonilimab + pulocimab + paclitaxel est actuellement en cours de recrutement. Si ces observations devaient être confirmées, il serait toutefois nécessaire de les vérifier en population occidentale à laquelle elles ne seraient pas applicables.