MASH et obésité : après les espoirs déçus, l'ère des thérapie ciblées.

La prise en charge de l’obésité, maladie complexe, implique une prise en charge pluridisciplinaire. Les nouveaux traitements au-delà de leur efficacité ont modifié en profondeur l’accompagnement au quotidien mais aussi le regard sur la maladie. Ils exigent dans le même temps de nouvelles compétences dans la gestion des effets secondaires ou des pathologies hépatiques souvent associées comme la MASH. D’où l’actualité de la cession scientifique qui a été consacrée à cette thématique par l’AFEF lors des journées 2026 d’hépato-gastro-entérologie et d’oncologie digestive (19-22 mars 2026).

Certes, comme le précisent les recos de la HAS publiées pour la première fois en 2022 et révisées en 2024 la prise en charge est d’abord nutritionnelle et comportementale associées à une activité physique. La prescription de traitements médicamenteux relève de la seconde intention. Elle était alors réservée à un nombre limité de médecins. Ce qui en limitait les volumes. Mais la situation change en juin 2025 avec la levée des restrictions de prescription alors autorisée pour tous les praticiens et donc également pour les hépato-gastro-entérologues.

L’AMM en pratique se révèle très large. Le traitement est autorisé en cas d’IMC supérieur à 30 kg/M2 ou 27kg/M2 en cas de comorbidité. Ce qui concerne environ 20% de la population. Est-ce bien raisonnable ? Des recommandations rédigées par le Groupe de concertation et de coordination des centres spécialisés de l’obésité (GCC-CSO)  et par le réseau Force, comme l’a rappelé le Dr Yasmina Chouik (Lyon) dans sa communication, réduisent toutefois le champ. Elles se distinguent de l’AMM en retenant pour simplifier le seuil d’un IMC supérieur à 35kg/M2.

Trois principaux médicaments sont aujourd’hui disponibles sur le marché français, le liraglutide qui ne devrait plus être à terme commercialisé dans l’Hexagone, le semaglutide et le tirzepatide. Le diabète de type 1 et la gastroparésie constituent les principales contre-indications. Outre des suggestions de prescription précis en fonction du phénotype du patient et des effets recherchés par exemple sur la protection cardio vasculaire, la gonarthrose ou l’apnée du sommeil, des conseils pratiques sont dispensés dans ces recommandations sur le management des effets secondaires.

Un temps de repas supérieur à 20 minutes

Les troubles digestifs sont fréquents, mais transitoires et dose-dépendants. Par ailleurs, ils ne sont pas corrélés à l’efficacité du traitement. Pour en limiter la fréquence de survenue, des conseils diététiques seront rappelés comme un temps de repas supérieur à vingt minutes, le respect de deux repas par jour, une bonne mastication, la limitation de l’apport de boissons durant les repas tout en respectant une bonne hydratation.

Parmi les autres effets secondaires, le risque de lithiases ne doit pas être négligé. Il est favorisé par la perte de poids. En l’absence d’études disponibles, une prophylaxie par AUDC peut être envisagée en cas de perte de poids très rapide ou lors de lithiase asymptomatique décelée lors d’une échographie. Quant à la question de survenue de pancréatite, des métaanalyses n’ont pas mis en évidence de surrisque. Chez le patient diabétique sous semaglutide, un examen ophtalmologique sera prescrit. Si un traitement chez le sujet âgé est envisagé, une attention particulière sera portée sur le danger d’une sarcopénie. Enfin chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être recommandée.

Le resmetirom depuis février 2026 en accès précoce

Mais l’obésité ou le diabète ne résument pas les indications de ces traitements largement médiatisés. Une nouvelle ère thérapeutique s’ouvre désormais pour la MASH.

13 essais de phase III sont en cours dans cette pathologie comme l’a rappelé le Pr Jérôme Boursier (Angers). Quatre familles de traitements se distinguent, les incrétinomimétiques, les thyromimétiques, les analogues PPAR et les analogues FGF21 à priori actifs dès la phase de stéatose. En attendant la publication de ces essais, depuis février 2026, grâce au dispositif original d’accès précoce, il est désormais possible de prescrire sous conditions le resmetirom réservé à ce jour aux patients présentant une fibrose classée F3. Une étude a démontré une réduction de 30% de l’inflammation et de 26% de la fibrose après 52 semaines de traitement. Ce traitement par voie orale, premier de la classe des thyromimétiques, présente un profil de tolérance marqué surtout par des diarrhées et des nausées qui cèdent en trois/quatre semaines. D’autres molécules de cette classe pharmacologique sont en cours de développement comme le VK2809.

Les incrétinomimétiques avec le semaglutide se révèlent très efficaces. A la dose de 2,4 mg le semaglutide a obtenu en janvier dernier un avis favorable du CHMP. Il peut toutefois être prescrit dès aujourd’hui en respectant l’AMM qui a introduit le recours au traitement en cas de comorbidité associée à l’obésité. En revanche, il n’y a toujours pas de prise en charge par l’Assurance maladie. Les résultats cliniques sont remarquables. Après 72 semaines de traitement, une résolution de l’inflammation dans un essai de phase III est observée chez près de 63% des patients, et la fibrose chez près de 37%. De nombreuses autres molécules sont par ailleurs en cours de développement avec des performances attendues encore plus spectaculaires sur la perte de poids mais aussi sur la MASH. La contrainte de ces traitements est toutefois la prise au long cours liée à l’effet rebond observé à l’arrêt du traitement.

Quant aux analogues PPAR, ils ont également fait la preuve de leur efficacité dans des essais de phase II comme en témoigne les résultats obtenus par le lanifibranor.

Une régression de la cirrhose

Une autre étape est visée avec les analogues FGF21 où une régression de la fibrose est désormais attendue. Dans des essais de phase II menés avec l’efruxifermin, une amélioration de la fibrose était obtenue chez 75% des patients après 96 semaines. Une réversion de la fibrose a même été observée chez des patients cirrhotiques sans effet dans le même temps sur le poids. « C’est la première fois que l’on observe une régression de la cirrhose alors que l’on n’a pas éradiqué la cause », souligne le Pr Jérôme Boursier. Avec l’efimosfermin alpha, outre les résultats sur la fibrose, la pharmacocinétique autorise une administration mensuelle et non plus hebdomadaire.

Dans cette cible thérapeutique en pleine effervescence, les nouvelles thérapies cellulaires sont également mobilisées, y compris les CAR-T.

Avec la richesse de ce pipeline, de nouvelles questions vont surgir comme le choix d’un traitement et de l’examen non invasif. Mais après de longues années d’attente avec de nombreux espoirs déçus, la prise en charge de la MASH s’ouvre désormais sur l’ère des molécules ciblées.