Néphrologie
Néphropathie à Ig A : un inhibiteur oral de la voie alterne du complément en ralentit la progression
En l'espace de quelques années, la maladie est passée d'une affection sans traitement spécifique à un champ où plusieurs molécules ciblant des mécanismes distincts ont montré leur efficacité. Illustration avec l'iptacopan.
- Alena Butusava/iStock
La néphropathie à IgA (NIgA) est la glomérulonéphrite primitive la plus fréquente dans le monde. Elle se caractérise par une accumulation de complexes immuns contenant des IgA et conduit à une insuffisance rénale ou au décès chez au moins 50 % des patients dans les 10 à 20 ans suivant le diagnostic. Malgré les traitements de soutien optimisés — notamment le blocage du système rénine-angiotensine et les inhibiteurs du SGLT2 — une proportion importante de patients évolue vers l'insuffisance rénale terminale. La voie alterne du complément joue un rôle central dans la physiopathologie de cette maladie, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix. C'est dans ce contexte qu'a été développé l'iptacopan (Fabhalta, Novartis), un inhibiteur oral du facteur B de la voie alterne du complément, dont les résultats finaux à 24 mois de l'essai de phase III APPLAUSE-IgAN ont été publiés le 28 mars dans The New England Journal of Medicine lien
L'essai APPLAUSE-IgAN est une étude multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Il a inclus 477 adultes atteints de NIgA confirmée biopsiquement, présentant une protéinurie persistante malgré un traitement de soutien optimisé et stable, et a randomisé les patients 1:1 pour recevoir l'iptacopan 200 mg deux fois par jour par voie orale ou un placebo. Le critère de jugement principal de l'analyse finale était la pente annualisée totale du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) sur 24 mois, un marqueur direct de la progression de la maladie. Les critères secondaires comprenaient notamment la proportion de patients atteignant un rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) inférieur à 1 g/g sans recours à une immunosuppression ou à un traitement nouvellement approuvé, ainsi que le délai avant la survenue d'un événement composite d'insuffisance rénale, défini comme une baisse de 30 % du DFGe ou le recours à la dialyse ou à la transplantation rénale.
Un ralentissement du déclin de la fonction rénale de 49,3 % par rapport au placebo
Les résultats de l'analyse finale confirment et amplifient les données intermédiaires publiées dans the NEJM en 2025, qui avaient déjà démontré une réduction de la protéinurie de 38 % à 9 mois. La pente annualisée du DFGe s'est établie à -3,10 mL/min/1,73 m² par an dans le groupe iptacopan contre -6,12 mL/min/1,73 m² par an dans le groupe placebo, soit une différence significative entre les groupes de 3,02 mL/min/1,73 m² (IC 95 %, 2,02 à 4,01 ; p ajusté < 0,001). Cela représente un ralentissement du déclin de la fonction rénale de 49,3 % par rapport au placebo, une magnitude d'effet qui a dépassé les attentes initiales des investigateurs et qui est cliniquement très significative pour des patients à haut risque de progression.
Au-delà de ce résultat principal, le critère secondaire composite de déclin de 30 % du DFGe ou d'insuffisance rénale a été réduit de 43 % dans le groupe iptacopan par rapport au groupe placebo HCP Live, ce qui témoigne d'un bénéfice réel sur les événements rénaux cliniques et pas seulement sur une pente biologique. Ces données sont particulièrement importantes car, contrairement à certains autres agents néphroprotecteurs, l'iptacopan ne semble pas induire d'effet hémodynamique aigu sur le DFGe. La pente observée est linéaire et stable dans le temps, ce qui facilite l'interprétation du bénéfice à long terme et la comparaison avec d'autres classes thérapeutiques.
La survenue d'infections était légèrement plus fréquente sous iptacopan
Sur le plan de la tolérance, les événements indésirables les plus fréquents avec l'iptacopan étaient principalement des infections légères à modérées (dont le COVID-19 et les infections respiratoires des voies supérieures), des céphalées, des diarrhées et une hyperlipidémie, avec des taux d'événements indésirables globaux comparables à ceux du placebo. Aucun décès n'a été rapporté dans les deux groupes. La survenue d'infections était légèrement plus fréquente sous iptacopan, ce qui est cohérent avec le mécanisme d'action inhibiteur du complément, mais l'ensemble des cas étaient résolutifs sous traitement et n'ont pas conduit à des préoccupations majeures de sécurité.
D'un point de vue réglementaire, l'iptacopan avait déjà obtenu une approbation accélérée de la FDA en août 2024 sur la base de la réduction de la protéinurie à 9 mois, critère de substitution validé dans la NIgA. Les données finales à 24 mois sur la pente du DFGe ont pour objectif de soutenir une demande d'approbation traditionnelle auprès de la FDA en 2026.
Ces résultats s'inscrivent dans un contexte thérapeutique en profonde mutation pour la NIgA. En l'espace de quelques années, la maladie est passée d'une affection sans traitement spécifique à un champ où plusieurs molécules ciblant des mécanismes distincts ont montré leur efficacité : inhibiteurs de la voie alterne du complément (iptacopan), modulateurs des cellules B ciblant BAFF/APRIL (atacicept, sibeprenlimab), budésonide à libération ciblée (NefIgArd), et antagonistes des récepteurs de l'endothéline (atrasentan). Des stratégies de combinaison seront probablement nécessaires pour les patients à haut risque présentant une protéinurie très élevée, afin d'atteindre les objectifs de traitement recommandés.
En conclusion, l'essai APPLAUSE-IgAN démontre qu'un inhibiteur oral de la voie alterne du complément peut significativement ralentir la progression de la NIgA et réduire le risque d'événements rénaux graves. Ces données devraient conduire les néphrologues à intégrer l'iptacopan dans l'arsenal thérapeutique des patients adultes atteints de NIgA à risque de progression rapide, en complément des mesures de soutien optimisées, et à reconsidérer les seuils d'intervention et de biopsie afin de permettre un traitement plus précoce.
