Onco-dermatologie
Mélanome avancé et séquençage NGS : intérêt dans la prise en charge thérapeutique
Les panels NGS spécifiques, conçus sur mesure pour chaque pathologie et ciblant les gènes d’intérêt, sont déterminants pour le développement de la médecine personnalisée. Appliquée au mélanome, cette approche a révélé de potentiels mécanismes de résistance aux traitements actuels et des cibles thérapeutiques alternatives chez un nombre significatif de patients.
- Istock/Olena Yepifanova
L’analyse des altérations génétiques somatiques est un élément essentiel de la prise en charge médicamenteuse dans le mélanome. La présence d’une mutation sur le codon V600 du gène BRAF conditionne ainsi l’accès aux inhibiteurs de MAPKinase. Cependant, une résistance thérapeutique est fréquemment observée en pratique clinique, nécessitant le développement d’outils de biologie moléculaire orientant la stratégie thérapeutique.
Dans une étude observationnelle menée conjointement par les équipes de Pharmacogénomique et d’Oncodermatologie de l’hôpital Saint Louis, un panel NGS ciblant 64 gènes d’intérêt dans le mélanome a été appliqué en pratique clinique de routine à 421 patients.
Chez les patients BRAFV600 mutés, une ou plusieurs altérations pouvant entrainer une résistance aux inhibiteurs de MAPK a (ont) été retrouvée(s) dans 44,5% (77/173) des cas. Pour les patients avec une mutation RAS hotspot et ceux sans mutation BRAFV600 ni RAS hotspot, une altération constituant une cible thérapeutique potentielle a été respectivement mise en évidence pour 56,9% (66/116) et 47,7% (63/132) des cas.
Une carte exhaustive des altérations moléculaires dans le mélanome
Le panel NGS développé dans cette étude s’intéressait à 64 gènes impliqués dans la classification moléculaire, le pronostic, le théranostique et la résistance aux traitements des mélanomes. Les altérations détectées ont ensuite fait l’objet d’une analyse compréhensive évaluant leur eventuel impact délétère.
Au total, 561 variants nucléotidiques, 164 variations du nombre de copies (96 amplifications et 68 délétions) et 4 mutations au site d’épissage ont été rapportées. Les 5 gènes les plus fréquemment altérés dans la cohorte étaient : BRAF, NRAS, CDKN2A, CCND1 etMET. Ce screening moléculaire effectué sur les lésions tumorales a révélé au moins une altération chez 87,4% (368/421) des patients et a permis de définir une carte exhaustive des altérations tumorales dans le mélanome.
Vers une nouvelle stratégie de suivi thérapeutique et des traitements ciblés alternatifs
Ces analyses moléculaires ont pu être discutées dans le cadre de réunions de concertation pluridisciplinaire. Pour les patients mutés BRAFV600, ces données ont ainsi permis d’expliquer l’émergence de potentielles résistances aux inhibiteurs de MAPKinase (altérations de MAP2K1, CDKN2A, CCND1…) voire dans certains cas, de préciser le suivi avec l’orientation vers des consultations d’oncogénétique.
Elles ont également étendu le champ des options thérapeutiques : des mutations de BRAF non localisées sur le codon V600 ont amené à discuter l’implémentation d’un traitement par inhibiteurs de MAPKinase. Chez d’autres patients, des altérations de ABL1 ou de PIK3CA ont par exemple conduit à l’instauration de traitements par imatinib ou alpelisib.
L’importance du séquençage NGS dans le développement de la médecine personnalisée
Ce type d’approche se nourrit à la fois des avancées techniques en séquençage et du développement des connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués dans l’oncogenèse et la résistance aux traitements. Elle fait donc l’objet de mises à jour régulières avec l’analyse d’un nombre croissant de gènes et l’intégration d’analyses transcriptomique et protéomique.
La combinaison de ces différents éléments permettra ainsi dans un futur proche de proposer des screening moléculaires exhaustifs et d’étendre les possibilités thérapeutiques chez les patients atteints de mélanome ou d’autres pathologies tumorales.
