Cancer du poumon NPC ALK+ : intérêt du brigatinib, en particulier en cas de métastases cérébrales

Le cancer du poumon non à petites cellules avec réarrangement du gène ALK (ALK+) est une forme peu fréquente (3 à 5% des cancers), mais grave de cancer broncho-pulmonaire, en particulier en raison de la fréquence de ses métastases cérébrales.

Une étude sur 604 malades ayant reçu le brigatinib dans le cadre d’un programme compassionnel international (ATU nominative, ATU de cohorte puis post-ATU) vient d’être publiée. Ces malades avaient pour la plupart reçu un inhibiteur de tyrosine kinase inhibiteur d’ALK de première ou de nouvelle génération.

Le brigatinib reste efficace et bien toléré dans cette pratique clinique en « vraie vie », que le traitement antérieur du cancer ait été un inhibiteur d’ALK de première ou de nouvelle génération.

Inhibiteur de nouvelle génération

Le brigatinib est un inhibiteur de kinases à cibles multiples, déjà utilisé dans certains lymphomes, et qui vient d’obtenir sa prise en charge en ville dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, ayant déjà reçu du crizotinib ou résistants au crizotinib. Il a une excellente diffusion dans le corps, y compris à travers la barrière hématoméningée.

Ce remboursement s’appuie sur les données de l’essai international de phase II ALTA, une étude pivot multicentrique, menée en ouvert chez 222 patients atteints d’un CBNPC ALK+, localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression sous crizotinib.

Dans cette étude, le brigatinib a permis d’obtenir une survie sans progression médiane de 16,7 mois selon un comité d’évaluation indépendant et une survie globale médiane de 34,1 mois avec le schéma posologique 90 mg par jour pendant 7 jours, puis 180 mg par jour.

L’étude a aussi mis en évidence une réponse objective intracrânienne chez 67% des patients qui avaient des métastases cérébrales mesurables (≥ 10 mm de diamètre).

Un programme de 6 essais

Le programme de développement clinique du brigatinib inclut six essais cliniques (pharmacologique, chez les malades en échec et comparatives...). Une revue de la littérature vient d’être publiée dans PLOS One et cette méta-analyse met en évidence que les décès liés au inhibiteurs d’ALK sont peu fréquents chez ces malades. L'évaluation de la survie globale (OS) est faussée par les cross-over des traitements au fil des séquences thérapeutiques et doit donc être interprétée avec prudence.

Tous les inhibiteurs ALK ont amélioré la PSF par rapport à la chimiothérapie (rapport des risques [IC 95%] : crizotinib 0,46 [0,39-0,54] ; ceritinib 0,52 [0,42-0,64] ; alectinib 300x2/j 0,16 [0,08-0,33] ; alectinib 600x2/j 0,23 [0,17-0,30] ; brigatinib 0,23 [0,15-0. 35]), tandis que l'alectinib et le brigatinib ont également amélioré la PFS par rapport au crizotinib et au ceritinib (alectinib vs crizotinib 0,34 [0,17-0,70] ; alectinib vs ceritinib 0,30 [0,14-0,64] ; brigatinib vs crizotinib 0,49 [0,33-0,73] ; brigatinib vs ceritinib 0,43 [0,27-0,70]).

Une amélioration au sein des iTKI

La survie sans progression (PFS) est donc améliorée par l'alectinib et le brigatinib dans cette méta-analyse par rapport à d'autres inhibiteurs d’ALK.

L’avènement des thérapies ciblées a transformé le pronostic du CBNPC avec réarrangement du gène ALK, et ce même au stade métastatique (stade IV) et c’est clairement le cas avec le brigatinib.

Par ailleurs, le système nerveux central étant un site fréquent de progression du CBNPC ALK+ (50 à 90% des cas), avoir un iTKI qui traverse bien la barrière hématoméningée est un avantage médical intéressant pour les oncologues et les pneumologues.