Mélanome avancé : l’immunothérapie néo-adjuvante peut être à la fois efficace et mieux tolérée

Chez des malades souffrant de mélanome résécable de stade III à haut risque, l'évaluation de trois schémas posologiques néoadjuvants en alternant différentes doses d’ipilimumab et de nivolumab aboutit à un nouveau schéma thérapeutique optimal réduisant la toxicité tout en maintenant des taux de réponse élevés.

Le protocole optimal associe 2 doses d'ipilimumab à 1 mg/kg plus nivolumab à 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Les résultats ont été présentés lors du congrès ESMO 2018 à Munich.

Réponse pathologique complète

Les patients souffrant d'un mélanome de stade III à haut risque ont généralement un pronostic médiocre avec un taux de survie global inférieur à 50% à 5 ans. Au cours de l’étude OpACIN, le traitement néoadjuvant par ipilimumab et nivolumab avait donné un taux de réponse pathologique (pRR) de 78% sans qu’aucun des patients qui avaient eu une réponse pathologique complète (pCR) n’ait rechuté.

Cependant, la toxicité de ce traitement néoadjuvant OpACIN restait élevée, avec 90% des malades souffrant d’événements indésirables immunitaires de grade 3 ou 4. D’autres essais d’immunothérapies néoadjuvante en monothérapie réduisent la toxicité mais sans obtenir ce taux élevé de réponse pathologique complète qui semble essentiel pour éviter les rechutes.

Un essai de réduction de dose

L'essai multicentrique OpACIN-neo a concerné des malades avec un mélanome de stade III macroscopique avec au moins une métastases ganglionnaires mesurables.

Ils ont été tirés au sort pour recevoir, soit le traitement standard (tel qu’il est défini dans OpACIN) comprenant 2 doses d'ipilimumab à 3 mg/kg plus nivolumab à 1 mg/kg tous les 3 semaines (bras A), soit 2 doses d'ipilimumab à 1 mg/kg plus nivolumab à 3 mg/kg toutes les 3 semaines (bras B = dose réduite), ou 2 doses d'ipilimumab à 3 mg/kg toutes les 3 semaines suivies immédiatement de 2 doses de nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (bras C).
Les critères de jugement principaux étaient les événements indésirables immunitaires de grade ≥3 au cours des 12 premières semaines, une réponse radiologique et une réponse pathologique (pRR), définie comme représentant moins de 50% des cellules tumorales viables.

Une préservation de l’efficacité

Les réponses sont élevées après seulement 6 semaines de traitement. Les réponses radiologiques sont de 60%, 60% et 42%, et les réponses pathologiques de 80%, 77% et 68% dans les bras A, B et C, respectivement. Des réponses pathologiques complètes et durables sont obtenues avec tous les schémas posologiques mais à des taux différents. Une réponse pathologique complète (pCR) est obtenue chez 47% des patients du groupe A, 57% du groupe B et 23% des patients du groupe C.
Aucun des patients ayant obtenu une réponse pathologique complète n’a rechuté, tandis qu’une rechute a été rapportée chez 9 des 21 patients ne présentant aucune réponse pathologique (pNR).
Une toxicité réduite
Après un suivi médian de 7,7 mois, le Data Safety Monitoring Board a recommandé la fermeture précoce du bras C en raison de sa toxicité. Des effets indésirables immunitaires de grade ≥3 sont survenus chez 40%, 20% et 50% des patients des bras A, B et C, respectivement.
Deux décès sont survenus dans le bras A ; un patient qui n'avait pas de réponse pathologique est décédé d'un mélanome et un patient en réponse complète est décédé des complications d'une encéphalite auto-immune 9,5 mois après le début du traitement.

Réduction possible de la toxicité

Les données de l'étude OpACIN-neo permettent de conclure que l'association néoadjuvante testée dans le bras B avec ipilimumab à 1 mg/kg et nivolumab à 3 mg/kg entraîne une toxicité inférieure à celle du schéma posologique défini dans l’étude OpACIN tout en préservant un taux de réponse pathologique complète élevé.

Les réponses radiologiques sous-estiment les réponses pathologiques. Il est confirmé que la réponse pathologique complète semble un bon indicateur de la survie sans rechute (surrogate marker) car les malades en réponse pathologique complète ne rechutent pas dans le délai du suivi alors que les autres rechutent précocement.

Ce protocole doit désormais être testé dans une étude de phase III.