Mélanome résécable : bénéfice confirmé à 9 ans d’un anti-PD1 en adjuvant

À 9 ans de suivi des mélanomes résécables sous immunothérapie adjuvante, un anti-PD1, le nivolumab confirme son avantage de survie sans récidive et de survie sans métastase à distance versus ipilimumab, un inhibiteur du CTLA4, dans les mélanomes stades IIIB–C/IV réséqués, avec une tolérance plus favorable versus ipilimumab.

L’amélioration de la survie sans récidive (RFS) avec les anti-PD-1 a fait de l’adjuvant un standard dans les mélanomes à haut risque après exérèse complète. CheckMate 238 avait déjà montré la supériorité du nivolumab (anti-PD1) sur l’ipilimumab (anti-CTLA4) en survie sans récidive (RFS) et en survie sans métastase à distance (DMFS), quel que soit le statut BRAF.

L’analyse finale à 9 ans (107 mois au minimum), publiée dans le New England Journal of Medicine, confirme la durabilité de cet effet : médiane de RFS 61,1 mois sous nivolumab versus 24,2 mois sous ipilimumab (HR 0,76 ; IC à 95 % 0,63–0,90), RFS à 9 ans 44 % versus 37 %.

Dans les stades III, la DMFS médiane dépasse 9 ans avec nivolumab et atteint 83,8 mois sous ipilimumab, avec des taux à 9 ans de 54 % versus 48 % (HR 0,81 ; IC à 95 % 0,65–1,00).

La survie globale (OS) médiane est de plus de 9 ans dans les deux bras, avec des taux à 9 ans de 69 % sous nivolumab et 65 % sous ipilimumab (HR 0,88 ; IC à 95,03 % 0,69–1,11).

Moins de récidives, moins de traitements ultérieurs

Les tendances favorables au nivolumab se maintiennent dans la plupart des sous-groupes cliniquement pertinents, notamment les stades IIIB–C, indépendamment de BRAF. Les décès liés au mélanome à 9 ans sont de 26 % sous nivolumab versus 30 % sous ipilimumab (HR 0,87 ; IC à 95 % 0,67–1,13). L’analyse en risques compétitifs, conduite pour tenir compte des décès non liés au cancer, donne des rapports de risque très proches des analyses classiques, suggérant un faible impact des événements concurrents et une survenue tardive des événements.

Les traitements ultérieurs sont moins souvent nécessaires après nivolumab : un traitement systémique de rattrapage est administré chez 37,3 % des patients contre 44,6 % sous ipilimumab. Les premiers sites de récidive à distance restent dominés par le poumon, les aires ganglionnaires, le foie et le cerveau ; le cerveau est site initial chez 2,2 % sous nivolumab versus 3,5 % sous ipilimumab, ce qui rappelle l’importance d’une vigilance sémiologique et d’imageries adaptées en cas de symptômes.

Aucune toxicité tardive nouvelle n’est rapportée, consolidant le profil de sécurité plus favorable du nivolumab par rapport à l’ipilimumab. Une analyse post hoc de chronothérapie ne met pas en évidence d’influence cliniquement importante d’une administration plus précoce (<13 h) sur la RFS ou l’OS, à la différence d’observations en contexte métastatique.

De l’évidence adjuvante aux choix partagés

Il s’agit d’un essai randomisé, ouvert, nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines versus ipilimumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines × 4 puis toutes les 12 semaines, pour une durée maximale de 1 an ou jusqu’à récidive/toxicité inacceptable. Stratification par stade et statut PD-L1. La comparaison avec un bras contrôle actif réduit la probabilité de détecter une différence sur la survie globale, d’autant que les stratégies de rattrapage efficaces après rechute et l’accès aux anti-PD-1 peuvent atténuer un différentiel d’OS à long terme.

Selon les auteurs, ces données entérinent le nivolumab comme traitement adjuvant de référence par rapport à l’ipilimumab chez les stades IIIB–C/IV réséqués à haut risque, avec une réduction des récidives et du recours aux traitements ultérieurs, et une meilleure tolérance.

Selon un commentaire d’expert associé, le choix entre « traiter maintenant » et « surveiller et traiter à la récidive » un mélanome résécable doit demeurer individualisé, intégrant risque de rechute, comorbidités, préférences du patient et risque d’endocrinopathies permanentes. Parallèlement, l’essor des approches anti-PD-1 en néoadjuvant, avec ou sans ipilimumab, supérieures en survie sans événement dans des essais récents, rebat les cartes des trajectoires thérapeutiques pour le traitement des mélanomes stade III avec maladie macroscopique ; l’absence encore de différentiel robuste de survie globale en adjuvant plaide pour une discussion en réunion de concertation et une information chiffrée des patients.