Diabète de type 2 : efficacité de la dorzagliatin, activateur de la glucokinase

Le diabète de type 2 reste une maladie difficile à équilibrer, avec un besoin de nouvelles classes thérapeutique. La glucokinase est une enzyme impliquée dans la sécrétion d’insuline de manière glucose-dépendante.

L’efficacité d’un activateur de la glucokinase, la dorzagliatine, a été évaluée dans deux études randomisées en double aveugle durant 24 semaines, menées en Chine : soit en tant que première molécule chez des nouveaux diagnostics (310 avec dorzagliatine, 153 avec placebo), soit en bithérapie chez des individus insuffisamment contrôlés par metformine seule (382 avec dorzagliatine, 385 avec placebo).

En monothérapie, la dorzagliatine permet une diminution de l’HbA1c de 0,57 % par rapport au placebo (IC95 % 0,36 – 0,79%, p-value < 0,001). En bithérapie, cette diminution est de 0,66 % (IC95 % 0,53 – 0,79, p-value < 0,0001).

Diminution de la moyenne glycémique sans hypoglycémie sévère

L’efficacité sur l’hémoglobine glyquée est liée à la diminution de l’ensemble des glycémies, de manière similaire dans les deux études : diminution en moyenne de 6 mg/dL à jeun, et de 43 mg/dL deux heures après le début du repas.

En 24 semaines, 3 épisodes d’hypoglycémies < 54 mg/dL ont été reportés dans le groupe dorzagliatine + metformine (soit 0,8 %, aucun dans le groupe metformine seule), et un avec la dorzagliatine seule (soit 0,3 %, aucun dans le groupe placebo), ces différences n’étant pas statistiquement significatives par rapport au placebo. Il n’y a eu aucune hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance médicale). Par ailleurs, aucun effet secondaire n’a vu son incidence augmenter par rapport au placébo, que ce soit en mono ou en bithérapie.

Une population d’origine chinoise obèse

Les populations sont assez comparables dans les deux études, avec une population exclusivement chinoise : âge moyen 53-54 ans, 35-40 % de femmes, indice de masse corporelle 26 kg/m² (le seuil d’obésité dans la population asiatique étant de 25 kg/m²), HbA1c 8,3 % à l’inclusion. La durée d’évolution du diabète était de 12 mois dans l’étude en monothérapie, et de 72 mois dans l’étude en bithérapie.

A l’inclusion, les patients devaient présenter une sécrétion d’insuline suffisante, avec un C-peptide supérieur à 1 ng/mL (normale 0,81 – 3,85 ng/mL) en monothérapie, et supérieur à 0,81 ng/mL en bithérapie. Etaient également exclus les individus avec une clairance rénale inférieure à 60 mL/min/1,73m², présentant une anémie ou une cytolyse hépatique avec des ALAT supérieurs à 2,5 fois la normale.

Efficacité et sécurité à confirmer

Plusieurs activateurs de la glucokinase ont du être stoppés après la phase 2, entre autre en raison d’hypoglycémies. Dans les deux présentes études, il n’y a pas eu d’hypoglycémie sévères, mais le nombre d’hypoglycémie nécessitant un resucrage n’est pas rapporté, alors qu’ils peuvent impacter la qualité de vie des patients diabétiques.

Une autre raison ayant conduit à l’arrêt de plusieurs molécules après la phase 2 est une diminution d’efficacité dans le temps. Dans les deux études, après 24 semaines de comparaison, tous les patients ont été traités de manière ouverte par dorzagliatine pendant 28 semaines supplémentaires. Chez les individus déjà traités par dorzagliatine durant les 24 premières semaines, l’HbA1c est restée stable entre 7,18 et 7,20 % en monothérapie, et est remontée en moyenne de 7,19 à 7,41 % en bithérapie (pas d'analyse statistique réalisée).

La dorzagliatine se positionne donc comme une nouvelle classe thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2, mais son efficacité à plus long terme et sa tolérance restent à confirmer, puis seront à comparer par rapport aux autres molécules déjà disponibles.