Diabète de type 2 : vers de nouvelles stratégies thérapeutiques avec DURATION-8

DURATION-8 est la première étude de co-initiation d’un analogue du GLP1, l’exenatide once-a-week, et d’un antagoniste du SGLT2, la dapagliflozine, dans le diabète de type 2 en échec de metformine, c’est-à-dire de diabètes encore récents (7 ans). Elle vient d’être présentée ce jour à l’EASD et elle est publiée en parallèle dans le Lancet. Chez des malades souffrant d’un diabète de type 2, incomplètement contrôlés par la metformine, cette co-initiation précoce améliore nettement le contrôle glycémique ainsi que de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire, parallèlement à une excellente tolérance.

Une association logique

Ces 2 molécules ont 2 modes d’action différents et probablement complémentaires : les antagonistes du SGLT2 augmentent la glycosurie et ne jouent pas sur la cellule bêta, ni sur la sécrétion d’insuline, tandis que les agonistes du récepteur du GLP1 augmentent la sécrétion d’insuline de façon glucodépendante et diminuent également le glucagon.

Au plan clinique, les antagonistes SGLT2 réduisent les insuffisances cardiaques et les agonistes du GLP1 réduisent les accidents cardiovasculaires ischémiques, avec une réduction nette de la mortalité cardiovasculaire. Par ailleurs, ces 2 molécules réduisent le poids et la pression artérielle et augmentent peu le risque d’hypoglycémies.

Des résultats cliniquement significatifs

Dans DURATION-8, une étude randomisée en double aveugle de 28 semaines et sur 695 diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par metformine, la comparaison a porté sur la co-initiation d’emblée de l’exenatide once-a-week et de la dapagliflozine, versus chacune des molécules isolément, en plus de la metformine.

En intention de traiter, la réduction de l’HbA1c atteint -2% dans le groupe co-initiation, versus -1.6 dans le bras exenatide et -1.4% dans le groupe dapagliflozine.

L’association exenatide once-a-week et dapagliflozine, en plus de la metformine, est significativement supérieure à chacune des molécules isolément concernant tous les critères secondaires : glycémie à jeun (-3.61 mmol/l) et postprandiale (-4.83 mmol/l), pourcentage de malades avec HbA1c inférieure à 7% (45%), perte de poids et proportion de malades avec une perte de poids supérieure à 5% (33%), et réduction de la pression artérielle systolique (-4.2 mm Hg).

Pas d’hypoglycémies

La tolérance a été bonne avec 57% d’effets secondaires dans le groupe co-initiation versus 54% dans le bras exenatide et 52% dans le groupe dapagliflozine (NS), sachant que les effets digestifs et les nodules sous-cutanés étaient plus fréquents dans le groupe exenatide et les infections urinaires plus fréquentes dans le groupe dapagliflozine.

Il n’y a pas eu d’effets indésirables nouveaux et aucun épisode d’hypoglycémie sévère ou mineure n’a été observé dans chacun des 3 groupes.

Vers une évolution des stratégies

L’EASD 2016 a été l’occasion de confirmer l’impact positif sur le plan cardiovasculaire et rénal des nouveaux antidiabétiques et la grande variété de choix qui existent désormais. Ceci va amener les diabétologues à rediscuter la stratégie thérapeutique avec la discussion de la mise en route plus tôt d’une association spécifique pour chaque type de malade, celle-ci pouvant varier en fonction de critères classiques (âge, poids, HbA1c…) et de critères plus moderne (risque cardiovasculaire, risque rénal…). Les marqueurs génétiques et métabolomiques arrivent en recherche et permettront peut-être d’optimiser plus rapidement ce choix. Nous attendons avec impatiences les analyses de DURATION-8 permettant d’identifier les facteurs de bonne réponse à cette association.

La diabétologie a beaucoup de chances : elle est en train de vivre une véritable révolution, avec une prochaine modification de la pyramide de choix des molécules, et nul doute que des études de stratégie thérapeutique, comme DURATION-8, vont amener à une amélioration et une individualisation des stratégies antidiabétiques dans le diabète de type 2.