CBNPC muté KRAS : efficacité de l’immunothérapie modifiée par les mutations STK11 et KEAP-1

Les mutations STK11 et KEAP1 sont des mutations fréquemment retrouvées dans le Cancer Bronchique Non à petites Cellules (CBNPC) et sont connues pour diminuer l’efficacité de l’immunothérapie. Leur présence cumulée avec la mutation KRAS n’a pas été à ce jour rapportée.

Réduction de l’efficacité de l’immunothérapie

La perte de STK11 survient dans environ 15% des adénocarcinomes pulmonaires et est associée à une perte d’expression de PDL-1 sur les cellules tumorales, entrainant une baisse d’efficacité de l’immunothérapie. De même, la mutation KEAP1 est retrouvée dans 20% des CBNPC et est associée à une environnement immunosuppresseur caractérisé par une faible infiltration tumorale en lymphocytes T CD8, et en Lymphocytes T Natural Killer (données retrouvées sur modèle murins).  

L’étude rétrospective américaine, rapportée The Journal of Thoracic Oncology, analyse les données cliniques et biologiques de 1261 patients atteints d’un CBNPC avancés pris en charge dans l’un des trois centres suivants : le Dana Farber cancer Institute, le Memorial Sloan Kettring et le MD Anderson. Les patients avaient reçu un traitement par anti PD-1/PDL-1 et les mutations KEAP1, STK11 et KRAS ont été recherchées.

Les patients mutés KRAS ont une moins bonne réponse à l’immunothérapie en cas de mutation STK11 et/ou KEAP1

Un total de 536 patients (42.5%) étaient porteurs d’une mutation KRAS (tout type de mutation), 20.6% patients étaient porteurs d’une mutation STK11 (20.6%), et 19.2% d’une mutation KEAP1. De façon indépendante, les mutations de STK11 et de KEAP1 étaient associées à un moins bon pronostic en termes de survie dans progression (HR pour STK11=2.04, p<0.0001 ; et HR pour KEAP1=2.05, p<0.0001) et de survie globale (HR pour STK11=2.09, p<0.0001 ; et HR pour KEAP1=2.24, p<0.0001) sous immunothérapie parmi les KRAS mutés. Ces résultats n’étaient pas retrouvés parmi les patients KRAS non mutés.

Les patients mutés KRAS et KEAP1 ont montré une baisse de la production d’interféron ainsi que d’autres cytokines pro-inflammatoires, orientant donc vers une immunosuppression cohérente avec la baisse d’efficacité de l’immunothérapie.

Par ailleurs les patients KRAS mutés et STK11 mutés avaient une plus faible expression du CMH de classe II indispensable à l’activation des lymphocytes CD4 pour l’initiation d’une réponse immunitaire anti-tumorale.

En pratique

Pour conclure la présence de mutations STK11 et/ou KEAP1 chez les patients atteints d’un adénocarcinome pulmonaire muté KRAS est associée à un pronostic péjoratif sous immunothérapie comparativement aux patients avec un KRAS non muté. La biologie moléculaire pourrait donc être un outil demain pour sélectionner les patients devant bénéficier d’immunothérapie.