Cancer du sein RH+/HER2- : pas de place pour l’everolimus en adjuvant

Le bénéfice de l’everolimus est connu dans les cancers du sein RH+/HER2- métastatique en association à l’hormonothérapie, après traitement par inhibiteur de l’aromatase, avec une augmentation de la survie sans progression (HR=0.36), via l’inhibition de la voie mTOR, contrant ainsi le phénomène d’hormono-résistance. L’everolimus a ainsi toute sa place dans l’arsenal thérapeutique en 2éme ligne des phases avancées.

La transcription de ces thérapeutiques en phase adjuvante peine à retrouver les mêmes bénéfices, comme par exemple les différents essais des inhibiteurs de CDK4/6 (Peneloppe B, Pallas) négatifs. Quid de l’impact de l’Everolimus en phase précoce ?

Une population à haut risque de récidive

L’étude UNIRAD, présentée par T. Bachelot et al à « L’Esmo Virtual Plenary » en Février 2021, évaluant, chez les patientes suivies pour un cancer du sein RH+/HER2- en phase adjuvante, un traitement par hormonothérapie -/+ l’adjonction d’everolimus, ne montre pas de bénéfice concernant son critère de jugement principal, à savoir la survie sans maladie invasive.

En pratique, 1278 patientes ont été randomisées de Juin 2013 à Mars 2020 selon un schéma 1-1 : 637 dans le bras everolimus + hormonothérapie et 641 dans le bras hormonothérapie + placebo, pour une durée de 2 ans. Elles devaient présenter un cancer du sein RH+/HER2- de stade précoce, possiblement traitées au préalable par chimiothérapie néo/adjuvante et/ou radiothérapie, et ayant débuté leur hormonothérapie par tamoxifène ou inhibiteur de l’aromatase depuis moins de 3 ans, associé à des facteurs de risque de récidive : plus de 4 ganglions envahis, et/ou plus de 1 ganglion envahi résiduel après thérapie néo adjuvante, et/ou plus de 1 ganglion envahi associé à un score Endopredict  ≥ 3.3.

Les patientes étaient stratifiées selon le type d’hormonothérapie reçue, une antériorité de traitement néo adjuvant, le statut des récepteurs à la progestérone, l’atteinte ganglionnaire et la durée de l’hormonothérapie. Le critère de jugement principal était la survie sans maladie invasive. Les critères de jugement secondaires étaient la survie sans métastases, la survie globale et la tolérance.

Pas de bénéfice en survie sans maladie invasive

La population, homogène dans les 2 groupes, a une majorité de tumeur pT2, plus de 4 ganglions envahis pour 52% des patientes, 13% ont au moins un ganglion résiduel envahi après traitement néo adjuvant, un grade SBRII pour 58% d’entre elles, l’absence de récepteur à la progestérone chez 15% des malades, 74% avaient reçues une chimiothérapie adjuvante et 26% néoadjuvante, 60.4% avaient reçu des anti aromatases et 39.5% du tamoxifène.

L’étude a été stoppée pour futilité suite aux résultats de l’analyse intermédiaire. Avec un suivi médian 35.7 mois, l’étude est négative concernant son critère de jugement principal : la médiane de survie sans maladie invasive à 3 ans est de 88% dans les 2 bras de traitement (HR=0.95; 95%CI = 0.69 - 1.32, p=0.7764). Concernant les critères de jugement secondaires, la médiane de survie sans métastase à 3 ans est de 91% dans le bras everolimus et 90% dans le bras placebo (HR=0.88 ;95%CI=0.62-1.25), et la médiane de survie globale à 3 ans de 96% dans les 2 groupes (HR=1.09 ;95%CI= 0.62-1.92). Aucun sous-groupe de patientes ne tire bénéfice de l’ajout de l’everolimus.

Une tolérance plus difficile

Comme on pouvait s’y attendre aux vues des données d’utilisation chez les patientes métastatiques, la tolérance du traitement est plus difficile dans le bras everolimus : 30% d’effets indésirables grade 3-4 vs 16% dans le bras placebo, majoritairement des mucites, et 1 décès toxique rapporté dans le groupe everolimus. Une réduction de posologie a été nécessaire chez 34% des patientes du bras expérimental vs 12% dans le bras standard, un arrêt précoce du traitement est observé chez 54% des patientes vs 22.3% respectivement.

Il s’agit une nouvelle fois d’un échec d’intensification de l’hormonothérapie en phase adjuvante, et cela malgré le ciblage d’une population considérée à haut risque de récidive. Se pose encore une fois la problématique de l’observance du traitement dans cette population « guérie » avec plus de 50% d’arrêt précoce, rendant difficile l’interprétation des résultats sur le long terme.