Diabète de type 2 : une association du liraglutide à la canagliflozine pas toujours bénéfique

La canagliflozine a un effet hypoglycémiant par inhibition de SGLT2, mais augmente la production endogène du glucose (PEG), associée à une majoration du ratio sérique glucagon / insuline. Les analogues du GLP-1, dont le liraglutide fait partie, diminuent ce ratio, par inhibition de la sécrétion de glucagon et stimulation de l’insulino-sécrétion. Dans l’hypothèse d’un effet additif, 45 patients du centre de recherche clinique de l’Institut du Diabète du Texas ont été randomisés pour recevoir durant 16 semaines soit de la canagliflozine 100mg, du liraglutide 1,2mg, ou la combinaison des deux. La PEG, qui constituait le critère de jugement principal, n’était pas diminuée après 16 semaines de bithérapie, de même que l’HbA1c.

Une potentialisation de la réduction pondérale, mais pas de l’effet hypoglycémiant

Après 16 semaines de traitement, la PEG, mesurée à jeun, augmentait de 8% sous canagliflozine (p-value = 0,05), alors qu’elle diminuait de 8% sous liraglutide (p-value = 0,02). En revanche, sous bithérapie, l’effet canagliflozine l’emportait largement, avec une augmentation de 16% (p-value < 0,01, p-value = 0,42 comparée à la canagliflozine seule).

Cet échec du liraglutide à éviter l’augmentation de production de glucose induite par la canagliflozine pourrait expliquer l’absence d’une meilleure efficacité de la bithérapie sur l’HbA1c. Si le liraglutide diminuait l’HbA1c plus que la canagliflozine (-1,44 vs -0,89 %), la bithérapie ne faisait pas statistiquement mieux que le liraglutide seul : -1,67 vs -1,44 % respectivement (p-value > 0,05).

En revanche, la bithérapie additionnait les effets pondéraux. Si la canagliflozine et le liraglutide faisaient déjà perdre -3,5 +/- 0,5 kg (p-value < 0.0001) et -1,9 +/- 0,8kg (p-value = 0,03) respectivement, la bithérapie faisait encore mieux : -6,0 +/- 0,8kg (p-value < 0.0001) en seulement 16 semaines (p-value 0,01 et 0,002 en comparaison avec la canagliflozine et le liraglutide en monothérapie), pour un IMC initial aux alentours de 35 kg/m² dans les trois groupes.

Des patients en déséquilibre modéré à l’inclusion

Il est important de se rappeler que l’HbA1c diminue souvent d’autant plus qu’elle est élevée initialement, et que l’intérêt d’une association thérapeutique pour un patient dépend donc de son HbA1c. Dans cette étude, les patients inclus avaient une HbA1c moyenne de 8,1%. Dans l’étude DURATION-8, qui étudiait l’association exénatide et dapagliflozine, les patients avaient une HbA1c à l’inclusion plus élevée, de 9,3% ; dans ces conditions, la bithérapie faisait mieux que l’exénatide seule (-2,0 vs -1,6%, p-value = 0,004) et que la canagliflozine seule (-2,0 vs -1,4%, p-value <0,001). Malheureusement la PEG n’avait pas été mesurée dans l’étude DURATION-8, nous ne savons donc pas si cette meilleure efficacité hypoglycémiante de la bithérapie était associé à une diminution ou au moins une moindre augmentation de la PEG.

Les mécanismes d’action de la canagliflozine encore à élucider

D’autres études montraient déjà l’échec des analogues du GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-IV à bloquer les effets « collatéraux » des inhibiteurs de SGLT2, telles que l’augmentation des corps cétoniques ou des acides gras libres, par exemple chez le patient diabétique de type 1. Pourtant, il est intéressant de noter que, dans cette étude, l’ajout du liraglutide prévient complètement l’augmentation du ratio glucagon / insuline induite par la canagliflozine. Il apparait donc que la PEG induite par la canagliflozine l’est de manière indépendante de la sécrétion du glucagon, contrairement aux hypothèses souvent émises jusqu’ici. La poursuite des études mécanistiques des inhibiteurs de SGLT2 apparait donc comme indispensable, pour peut-être un jour mieux cibler ses effets thérapeutiques.